معلومة

هل تتحكم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) أو العوامل الأخرى في مستوى تعبير إنجيوتنسين 2؟ [مستقبلات فيروس كورونا]

هل تتحكم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) أو العوامل الأخرى في مستوى تعبير إنجيوتنسين 2؟ [مستقبلات فيروس كورونا]


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لأن ACE2 يستخدمه SARS-NCoV-2 لدخول الخلية ، فإنني أشعر بالفضول لمعرفة العوامل التي تحدد تعبيرها. ومن المثير للاهتمام أن احتشاء عضلة القلب يزيد من تعبير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في القلب في نموذج حيواني (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671045). لم تجد الورقة أي تأثير كبير من راميبريل ، أحد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لكنني لا أعتقد أنني أستطيع أن أفترض أن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ستعمل بنفس الطريقة. (أشك في أنهم قد يزيدون ذلك بناءً على الزيادة في مستوى Ang (1-7) للمنتج - https://www.nature.com/articles/hr200974) لاحظ أن sACE2 القابل للذوبان يمكن أن يربط الخلايا التي لم تنتجها ، من خلال رابطة مستقلة RGD مع إنتيجرين بيتا 1.

أي شيء يؤثر على كمية ACE2 على أسطح الخلايا يعد إجابة مفيدة.


يجب أن أتابع مع بعض الأشياء التي وجدتها. كنقطة انطلاق ، يتوفر نمط التعبير الطبيعي على https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/path.1570 - لاحظ تلطيخ الظهارة الحرشفية البسيطة في الحويصلات الهوائية وبطانة الأوعية الدموية. توضح ورقة أخرى انخفاضًا حادًا في التعبير مع تقدم العمر في الفئران ، لكنني لا أعرف ما إذا كان ذلك يمتد إلى البشر.

من أجل تنظيم التعبير ، فوجئت برؤية Google Scholar يوفر في الواقع مجموعة متنوعة جيدة جدًا من نتائج البحث ، وأسهل في العمل معها من PubMed ، والتي تصدرت بواسطة لائحة MI التي وصفتها في السؤال. بالإضافة إلى ذلك ، يصف https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.1670 (نعم ، هذا رابط مختلف) تعبير ACE2 في أمراض الكلى ولكن ليس في الكلى الطبيعية. ارتبط تعبير ACE2 بالبيلة البروتينية ، ولكن سلبًا مع GFR. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-008-0988-x هناك ملاحظات متضاربة في بعض المواقف الأخرى: على سبيل المثال ، أدى استئصال الكلية الفرعي إلى تقليل تعبير ACE2 بطريقة تم منعها جزئيًا بواسطة ramipril. https://portlandpress.com/clinsci/article/118/4/269/68827/Reduction-in-renal-ACE2-expression-in-subtotal

تم وصف كل من الرنا المرسال والبروتين في آفات تصلب الشرايين: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.2357

في الرئتين https://jvi.asm.org/content/79/23/14614. يصف المختصر ارتباطًا إيجابيًا بحالة التمايز في ظهارة مجرى الهواء. يبدو التنظيم بواسطة HIF-1 alpha في نقص الأكسجة ذا أهمية خاصة: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.90415.2008 ولكنه معقد (إيجابي وسلبي).

يتم التعبير عن ACE2 أيضًا عند مستويات عالية في المشيمة أثناء الحمل - على الأقل في الفئران. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.90592.2008

أخيرًا وليس آخرًا ، تتم مراجعة البيانات الدوائية على https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11906-008-0076-0.pdf الذي يصف التنظيم الأعلى لـ ACE2 بواسطة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، حاصرات ACE ، وحاصرات مستقبلات القشرانيات المعدنية. وهذا يشمل الأدوية الشائعة lisinopril و losartan. (انظر أيضًا https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.12573) لسوء الحظ لم تبلغ الورقة عن مواد تمنع تعبير ACE2. لكن https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00239.2008 ذكرت أن مثبطات الجلوكوز المرتفع (!) أو مثبطات PKC يمكن أن تقلل من تعبير ACE2. (لكن ارتفاع الجلوكوز كان يتسبب في إصابة الكلى ، والذي كما هو موضح أعلاه قد يعني المزيد من ACE2 ...) زاد عقار ليراجلوتايد المضاد للسكري من إنزيم ACE2: https://academic.oup.com/endo/article/156/10/3559/2422879 على رأس كل ذلك؟ يقلل السارس نفسه من تعبير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، وقد يكون هذا جزءًا من عملية إصابة الرئتين: https://www.nature.com/articles/nm1267

هذا ليس استطلاعًا كاملاً بأي حال من الأحوال ، وهناك الكثير الذي لا أفهمه. يبدو أن العلاقة بين بيولوجيا ACE2 ومجموعات خطر COVID-19 الناشئة واضحة - كما هو الحال مع الحاجة الملحة للبحث لتحديد أي من التلاعبات لتعبير ACE2 لها تأثيرات إيجابية مقابل تأثيرات سلبية على تشخيص هذا المرض.

تحديث: وصف بودكاست NEJM اليوم هذه البيولوجيا على أنها رابط "معقد". من الواضح أنها مثيرة للاهتمام ، لكنها لا تزال قيد التحقيق. على سبيل المثال ، يعتبر اللوسارتان في الوقت الحالي موضوعًا لاثنين من أخبار الدراسات السريرية ، ويفترض أن هذه التجارب السريرية


ربما ألق نظرة على سجل GeneCards لـ ACE2 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl؟gene=ACE2) ، والذي يحتوي على شروح للمناطق التنظيمية (مثل المعززات والمروجين) التي تحتوي على نسخ مواقع ربط عامل. يمكن أن ترتبط الصناديق المالية بهذه المناطق لتنظيم التعبير عن هذا الهدف. يمكن أن تساعد بيانات ChIP-seq في تقديم الدعم التجريبي.


تم العثور على الإفراط في التعبير عن ACE2 في حالة تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين: Carlos M Ferrario et al. ، تأثير تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، https: //pubmed.ncbi.nlm .nih.gov / 15897343 /

يبدو أن هذه النتائج قد تم تأكيدها من خلال النتائج التي تشير إلى حدوث العكس ، في الحالة المعاكسة لمستويات عالية من أنجيوتنسين II ، يحدث خفض في تنظيم إنزيم ACE2:

Deshotels MR و Xia H و Sriramula S و Lazartigues E و Filipeanu CM: يتوسط Angiotensin-II تحويل إنزيم الأنجيوتنسين من النوع 2 وتدهوره من خلال آلية تعتمد على مستقبل الأنجيوتنسين II من النوع الأول. ارتفاع ضغط الدم 2014 ؛ 64: 1368-75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231883/

ومع ذلك ، لم تجد دراستان ، على ما يبدو ، أي خفض أو زيادة في التنظيم ، وهو ما يتماشى مع المرجع الذي ذكرته:

  1. Ramchand J ، Patel SK ، وآخرون ، نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بالبلازما المرتفع هو مؤشر مستقل للأحداث القلبية العكسية الكبرى في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي الانسدادي. بلوس وان 2018 ؛ 13: e0198144
  2. Walters TE ، Kalman JM ، وآخرون ، نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 والرجفان الأذيني البشري (...) Europace 2017 ؛ 19 (8): 1280-7

نظرًا لأن سؤالك يبدو غير مستقر ، فإليك رأيي الفردي:

تعتبر دائرة الملاحظات التي تقترحها منطقية كآلية للتنظيم (يؤدي المزيد من المنتجات إلى مزيد من الإنتاج). لماذا لا يكون لديك المزيد من المدخلات إذا كان بالإمكان عمل المخرجات وتم إنشاؤها بكميات أكبر وأكبر؟ ومع ذلك ، هناك أيضًا "طلب أو لا طلب" أسفل السلسلة. قد تشير كمية كبيرة من المنتجات التي تتراكم على هذا النحو إلى عدم الحاجة إليها - لقد أدليت بصوتي من أجل التنظيم المنخفض للتعبير عن مستقبلات المدخلات ، لأنني سأصوت لصالح "لدينا ما يكفي". على عكس إجابتك على سؤالك ، فإنني أقترح أن كمية كبيرة من منتج Angotensin (1-7) قد تتسبب في انخفاض ، وليس زيادة في ACE2.

إن الإفراط في التعبير عن المستقبلات ، على حد علمي ، يفسر إدمان المخدرات والتعود على الأدوية.

إذا كان الفائض من هرمون اللجند (في هذه الحالة أنجيوتنسين 2) "ممتلئ" ، فمن المنطقي توسيع الأساس وزيادة تنظيم التعبير عن إنزيم ACE2. وبالتالي ، فإن كتلة ACE (وليس ACE2!) بواسطة مثبطات ace لن تؤدي إلى الإفراط في التعبير الذي يبدو متماسكًا مع نتائج الدراسة حول أدوية ضغط الدم التي ذكرتها.

ومن المثير للاهتمام ، أن هناك مسارًا بديلًا لتحويل الترابط ، ومنتج بديل لـ ACE2 ، وهو أنجيوتنسين (1-9). يعتقد أنه من المحتمل أن خلايا الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 تقوم بالإفراط في التعبير التي تشارك في تعديل AT 1-9 ، وليس AT II ، حيث أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ("حاصرات بيتا" باللغة الألمانية) لا تعالج أو تمنع إنتاج الرينين الذي يجب أن تظل مرتفعة. الرينين يصبح أنجيوتنسين 1 ، الرابط البديل لـ ACE2. ومع ذلك ، إلى أسفل هذا المسار البديل ، فإن ACE مرة أخرى هو الذي يتغير ، ويتم تثبيطه يثبط "الطلب".


ما هو مستقبل ACE2؟

في البحث عن علاجات لـ COVID-19 ، يركز العديد من الباحثين اهتمامهم على بروتين معين يسمح للفيروس بإصابة الخلايا البشرية. يُطلق عليه الإنزيم 2 المحول للأنجيوتنسين ، أو مستقبلات ACE2 و ldquoreceptor ، & rdquo يوفر البروتين نقطة دخول الفيروس التاجي للربط وإصابة مجموعة واسعة من الخلايا البشرية. هل يمكن أن يكون هذا أمرًا محوريًا في كيفية علاج هذا المرض؟

نحن علماء ذوو خبرة في علم العقاقير والبيولوجيا الجزيئية والكيمياء الحيوية ، مع التزام قوي بتطبيق هذه المهارات لاكتشاف علاجات جديدة للأمراض البشرية. على وجه الخصوص ، يتمتع المؤلفون الثلاثة جميعًا بخبرة في دراسة إشارات الأنجيوتنسين في حالات المرض المختلفة ، وهو مسار كيميائي حيوي يبدو أنه أساسي في COVID-19. فيما يلي بعض القضايا الرئيسية التي يجب فهمها حول سبب التركيز الشديد على هذا البروتين.

ما هو مستقبل ACE2؟

ACE2 هو بروتين موجود على سطح العديد من أنواع الخلايا. إنه إنزيم يولد بروتينات صغيرة - عن طريق تقطيع أكبر البروتين مولد الأنجيوتنسين & ndash الذي ينتقل بعد ذلك إلى تنظيم الوظائف في الخلية.

باستخدام بروتين يشبه السنبلة على سطحه ، يرتبط فيروس SARS-CoV-2 بـ ACE2 & ndash مثل مفتاح يتم إدخاله في قفل & ndash قبل دخول الخلايا وإصابتها. ومن ثم ، فإن ACE2 يعمل كمدخل خلوي - وهو مستقبلات & ndash للفيروس المسبب لـ COVID-19.

أين يوجد في الجسد؟

يوجد ACE2 في العديد من أنواع الخلايا والأنسجة بما في ذلك الرئتين والقلب والأوعية الدموية والكلى والكبد والجهاز الهضمي. إنه موجود في الخلايا الظهارية ، التي تبطن أنسجة معينة وتخلق حواجز واقية.

يحدث تبادل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون بين الرئتين والأوعية الدموية عبر هذه البطانة الظهارية في الرئة. يوجد ACE2 في ظهارة الأنف والفم والرئتين. في الرئتين ، يكون الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بكثرة في الخلايا الرئوية من النوع 2 ، وهو نوع مهم من الخلايا موجود في غرف داخل الرئة تسمى الحويصلات الهوائية ، حيث يتم امتصاص الأكسجين وإطلاق ثاني أكسيد الكربون.

ما هو الدور الطبيعي الذي يلعبه ACE2 في الجسم؟

إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 هو عنصر حيوي في مسار كيميائي حيوي مهم لتنظيم عمليات مثل ضغط الدم والتئام الجروح والالتهابات ، ويسمى مسار نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS).

يساعد الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على تعديل الأنشطة العديدة لبروتين يسمى أنجيوتنسين 2 (ANG II) الذي يزيد من ضغط الدم والالتهابات ، ويزيد من تلف بطانات الأوعية الدموية وأنواع مختلفة من إصابات الأنسجة. يقوم ACE2 بتحويل ANG II إلى جزيئات أخرى تتعارض مع تأثيرات ANG II.

من الأهمية بمكان بالنسبة لـ COVID-19 ، يمكن لـ ANG II زيادة الالتهاب وموت الخلايا في الحويصلات الهوائية والتي تعتبر ضرورية لجلب الأكسجين إلى الجسم ، يتم تقليل هذه الآثار الضارة لـ ANG II بواسطة ACE2.

عندما يرتبط فيروس SARS-CoV-2 بـ ACE2 ، فإنه يمنع ACE2 من أداء وظيفته الطبيعية لتنظيم إشارات ANG II. وبالتالي ، فإن عمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 يُمنع ، و rdquo إزالة الفرامل من إشارات ANG II وإتاحة المزيد من ANG II لإصابة الأنسجة. من المحتمل أن يساهم هذا الكبح المنخفض في الإصابة ، خاصةً في الرئتين والقلب ، لدى مرضى COVID-19.

هل كل شخص لديه نفس عدد إنزيم ACE2 في خلاياهم؟

لا ، إن إنزيم ACE2 موجود في جميع الأشخاص ولكن قد تختلف الكمية باختلاف الأفراد باختلاف الأنسجة والخلايا. تشير بعض الأدلة إلى أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 قد يكون أعلى في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم والسكري وأمراض القلب التاجية. لقد وجدت الدراسات أن نقص إنزيم ACE2 (في الفئران) يرتبط بإصابة شديدة في الأنسجة في القلب والرئتين وأنواع الأنسجة الأخرى.

هل تحدد كمية المستقبلات ما إذا كان الشخص يمرض أكثر أو أقل؟

هذا غير واضح. يتطلب فيروس SARS-CoV-2 إنزيم ACE2 لإصابة الخلايا ولكن العلاقة الدقيقة بين مستويات ACE2 والعدوى الفيروسية وشدة العدوى ليست مفهومة جيدًا.

ومع ذلك ، وبغض النظر عن قدرته على ربط فيروس SARS-CoV-2 ، فإن ACE2 له تأثيرات وقائية ضد إصابة الأنسجة ، من خلال التخفيف من الآثار المرضية لـ ANG II.

عندما يتم تقليل كمية الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 بسبب احتلال الفيروس للمستقبل ، قد يكون الأفراد أكثر عرضة للإصابة بمرض شديد من COVID-19. وذلك لأن ما يكفي من ACE2 متاح لتسهيل دخول الفيروس ولكن الانخفاض في ACE2 المتاح يساهم في المزيد من الإصابة بوساطة ANG II. على وجه الخصوص ، فإن تقليل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 سيزيد من قابلية الإصابة بالالتهابات وموت الخلايا وفشل الأعضاء ، خاصة في القلب والرئة.

ما هي الأعضاء التي تضررت بشدة بسبب SARS-CoV-2؟

الرئتان هما الموقع الرئيسي للإصابة بعدوى SARS-CoV-2 ، والتي تسبب COVID-19. يصل الفيروس إلى الرئتين بعد دخوله في الأنف أو الفم.

تسبب ANG II إصابة الرئة. إذا كان هناك انخفاض في نشاط ACE2 (لأن الفيروس مرتبط به) ، فيمكن لـ ACE2 أن يكسر بروتين ANG II ، مما يعني أن هناك المزيد منه يسبب الالتهاب والأضرار في الجسم.

يؤثر الفيروس أيضًا على الأنسجة الأخرى التي تعبر عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، بما في ذلك القلب ، حيث يمكن أن يحدث تلف والتهاب (التهاب عضلة القلب). يمكن أيضًا إصابة الكلى والكبد والجهاز الهضمي. قد تكون الأوعية الدموية أيضًا موقعًا للتلف.

في ورقة بحثية حديثة ، جادلنا بأن العامل الرئيسي الذي يحدد شدة الضرر في المرضى المصابين بـ COVID-19 هو نشاط ANG II المرتفع بشكل غير طبيعي.

ما هي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين؟ هل هم علاج أو وقائي محتمل لـ SARS-CoV-2؟

الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE ، المعروف أيضًا باسم ACE1) هو بروتين آخر موجود أيضًا في الأنسجة مثل الرئة والقلب ، حيث يوجد ACE2. الأدوية التي تثبط عمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 1 تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومن أمثلة هذه الأدوية راميبريل وليزينوبريل وإنالابريل. تعمل هذه الأدوية على منع عمل إنزيم ACE1 ولكن ليس ACE2. يقود ACE1 إنتاج ANG II. في الواقع ، ACE1 و ACE2 لهما علاقة & ldquoyin-yang & rdquo يزيد ACE1 من كمية ANG II ، بينما يقلل ACE2 من ANG II.

عن طريق تثبيط ACE1 ، تقلل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من مستويات ANG II وقدرته على زيادة ضغط الدم وإصابة الأنسجة. عادة ما توصف مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب وأمراض الكلى.

فئة أخرى من الأدوية الموصوفة بشكل شائع ، حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs ، على سبيل المثال ، اللوسارتان ، فالسارتان ، إلخ) لها تأثيرات مشابهة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وقد تكون مفيدة أيضًا في علاج COVID-19.

تم عرض دليل على التأثير الوقائي لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من COVID-19 في العمل الأخير الذي شارك في تأليفه أحدنا - الدكتور لومبا.

لا يوجد دليل يشير إلى الاستخدام الوقائي لهذه الأدوية ، ولا ننصح القراء بتناول هذه الأدوية على أمل أن تمنع COVID-19. نود التأكيد على أنه يجب على المرضى تناول هذه الأدوية فقط وفقًا لتعليمات مقدم الرعاية الصحية الخاص بهم.

تجارب سريرية جديدة لاختبارات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ضد SARS-CoV-2

بالتعاون مع مجموعة متعددة التخصصات من الباحثين ، بدأ الدكتور لومبا تجربة إكلينيكية متعددة المراكز (عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي) لفحص فعالية راميبريل - مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - مقارنة بالدواء الوهمي في تقليل الوفيات ، والقبول في وحدة العناية المركزة. أو بحاجة إلى تهوية ميكانيكية في مرضى COVID-19.

تم إعادة نشر هذه المقالة من The Conversation بموجب ترخيص المشاع الإبداعي. اقرأ المقال الأصلي.

كريشنا سريرام زميل ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا سان دييغو.

بول إنسل أستاذ علم العقاقير والطب بجامعة كاليفورنيا ، سان دييغو.

روهيت لومبا أستاذ الطب بجامعة كاليفورنيا ، سان دييغو.


مقدمة

منذ اندلاع مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) ، الناجم عن متلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم ، تم الإبلاغ عن إصابة أكثر من 21 مليون فرد بحياة أكثر من 7.5 كهس في أكثر من 200 شخص. دول حول العالم (تقرير حالة COVID-19 -209). على الرغم من أن معدل وفيات COVID-19 منخفض ، إلا أن مرضى السكري (DM) وارتفاع ضغط الدم أظهروا مرضًا أكثر حدة وزيادة في الوفيات [1 ، 2]. أفادت إحدى الدراسات الأولية التي أجريت في ووهان قبل 2 يناير 2020 ، أنه من بين 41 مريضًا مصابًا وتم التعرف عليهم بـ COVID-19 ، كان 8 مرضى السكري (20٪) ، و 6 مصابين بارتفاع ضغط الدم (15٪) و 6 مصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية ( 15٪) [3]. أفادت دراسة أخرى تضمنت 26 مريضًا مصابًا بفيروس كورونا المتوفى أن 53.8٪ يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، و 42.3٪ مرضى السكري ، و 19.2٪ يعانون من أمراض القلب التاجية. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت هذه الأمراض المصاحبة الهامة بزيادة خطر الوفيات [4]. أفادت دراسة أجريت في الصين وتضمنت 72314 حالة أن مرضى السكري يظهرون معدل وفيات أعلى (7.3٪) مقارنة بالمرضى الآخرين [5]. من بين جميع مرضى COVID-19 الذين ماتوا في إيطاليا ، كان 20.3٪ من مرضى السكري [6]. تم إجراء مسح مقطعي (<"type": "Clinical-trial"، "attrs": <"text": "NCT04331574"، "term_id": "NCT04331574" >> NCT04331574) مع 1581 مريضًا من COVID-19 إيطاليا ، حيث توقعت الوفيات باستثناء سن ارتفاع ضغط الدم والسكري وأمراض الكلى المزمنة ومرض الانسداد الرئوي المزمن [7]. أشير إلى أن التباينات بين الجنسين لعبت دورًا في ضعف COVID-19 [8]. أظهرت الصحة العالمية 50/50 عددًا متساويًا تقريبًا من الحالات لدى الرجال والنساء ، لكنها زادت الوفيات بين الرجال [9]. هناك عدة عوامل مثل الاختلافات بين الذكور والإناث في الاستجابة المناعية للقاحات ، وزيادة التفاعل الدوائي الضار للعلاج المضاد للفيروسات ، وتؤثر على عمل الأدوية واللقاحات في مرضى COVID-19 [8].

يعد التقدم في السن والسكري وارتفاع ضغط الدم ومرض الشريان التاجي والتدخين من عوامل الخطر الرئيسية لـ COVID-19 الوخيم ، وكل هذه الحالات مرتبطة بخلل بطانة الأوعية الدموية [10]. هذا يؤثر على توازن الأوعية الدموية ويسبب تضيق الأوعية وتجلط الدم والالتهابات. تم العثور على Angiopoietin-2 ، وهو علامة بيولوجية للخلل البطاني ، زيادة كبيرة في مرضى COVID-19 الحرجين ، وهو يشير إلى ضعف الأوعية الدموية الدقيقة المرتبط بـ COVID-19 [8]. يجب أن يكون دور الخلل البطاني في التسبب في مرض COVID-19 ومضاعفاته هو محور الدراسات المستقبلية.

تم اقتراح دور الرينين & # x02013angiotensin-system (RAS) في تطور مرض السكري. يمنع Angiotensin-II (Ang-II) إفراز الأنسولين المرتفع من جزر البنكرياس في حالة ارتفاع السكر في الدم عن طريق تعطيل وظيفة الخلية & # x003b2 ، ويقلل العلاج الجيني المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) من هذا التأثير الضار لـ Ang-II ويتم إطلاق الأنسولين وفقًا لذلك من خلايا & # x003b2 أثناء حالة ارتفاع السكر في الدم. علاوة على ذلك ، تتحكم كل من حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEi) في مستويات الجلوكوز عن طريق منع فرط نشاط RAS وتحسين مورفولوجيا ووظيفة الجزر. على الرغم من البيانات الكبيرة التي تم الحصول عليها من الدراسات التي أجريت على النماذج الحيوانية ، فإن الحقائق المتعلقة بالبشر ليست واضحة بعد.يشير هذا إلى الدراسات المستقبلية حول استكشاف الأدوية التي تستهدف RAS كعلاج فعال لمرض السكري والأمراض المصاحبة. تم العثور على ACE2 ليكون أحد المستقبلات الرئيسية لكل من SARS-CoV و SARS-CoV-2. يتم التعبير عن مستقبلات ACE2 على نطاق واسع في القلب والجهاز التنفسي والأمعاء والكلى والبنكرياس [11].

حتى الآن لا يوجد لقاح أو دواء محدد ضد COVID-19 [12] ويستخدم الأطباء فئتين من الأدوية أحدهما يعمل مباشرة على فيروس كورونا (CoV) والآخر يستهدف جهاز المناعة البشري [13]. يمكن أن يكون العلاج الأكثر فاعلية هو استهداف تفاعل مستقبل الخلية المضيفة والفيروس نفسه ، مما سيوقف ارتباط SARS-CoV-2 بمستقبلات ACE2 وينهي في النهاية دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة [14]. قد يؤدي هذا النهج إلى تعزيز مضاعفات مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض المصاحبة الأخرى من خلال التأثير على الأداء الطبيعي لـ ACE2 ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة مستويات Ang-II ويؤدي إلى الالتهاب والإجهاد التأكسدي في الجزر.

أشارت نتائج بعض الدراسات إلى أن تعزيز المناعة السلبية يمكن أن يكون نهجًا فعالًا لعلاج COVID-19 الحاد. بدأت تجارب لقاح الغدية المؤتلف (AZD1222) ، الذي طورته جامعة أكسفورد ومعهد جينر # x02019s الشهر الماضي ، وإذا أظهرت البيانات من التجربة نتائج إيجابية ، فستبدأ التجارب في المراحل المتأخرة في عدد من البلدان. بعد التطعيم ، يتم إنتاج بروتينات سبايك ، والتي تعد جهاز المناعة لمهاجمة COVID-19 إذا أصاب الجسم في المستقبل.

بصرف النظر عن هذه الأساليب ، يمكن أن تكون هناك بعض الاستراتيجيات الأخرى التي يمكن أن تثبت أنها علاجات فعالة لـ COVID-19 في سياق ACE2. من ناحية أخرى ، هناك جدل كبير بشأن استخدام أدوية ARBs و ACEi ، حيث يمكن أن تزيد من مستويات ACE2 وبالتالي تجعل الأشخاص أكثر عرضة للإصابة بعدوى SARS-CoV. تفتقر المعرفة الحالية إلى أي بيانات سريرية لدعم الفرضية القائلة بأن استخدام ARBs / ACEi يزيد من قابلية المرضى # x02019 للإصابة بـ COVID-19 ويقترح كلا من الفائدة والضرر. لذلك ، من الأفضل الاستمرار في تناول أدوية ARBs و ACEi حتى تزعم بعض الأدلة القوية أن هذه الفرضية صحيحة.

لا يُعرف بالضبط كيف ترتبط الأمراض المصاحبة للقلب والأوعية الدموية بزيادة المضاعفات وزيادة معدلات الوفيات بشكل ملحوظ للمرضى المصابين بـ COVID-19. نظرًا لأن COVID-19 قابل للانتقال بشكل عميق وممرض للغاية ، فإن فهم هذه الآليات يمكن أن يساعد في تطوير علاجات محتملة وناجحة لمرضى السكري المعرضين لعدوى COVID-19. ناقشنا في هذه المراجعة دور ACE2 في مرض السكري وفي COVID-19 وقمنا بتحليل البيانات التي تقترح الضرر والفائدة من علاج مثبط RAS في عدوى COVID-19 وكذلك عدم إظهار أي ارتباط على الإطلاق. تسلط هذه المراجعة الضوء أيضًا على بعض اللقاحات المرشحة التي تخضع لتجارب سريرية.


الملخص

في وقت كتابة هذا التعليق (فبراير 2020) ، أدى وباء فيروس كورونا COVID-19 بالفعل إلى وقوع المزيد من الوفيات مقارنة بأوبئة فيروس كورونا سارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية مجتمعة. هناك حاجة ماسة إلى العلاجات التي قد تساعد في احتواء انتشاره السريع وتقليل معدلات الوفيات المرتفعة. قد يستغرق تطوير لقاحات ضد فيروس SARS-CoV-2 عدة أشهر. علاوة على ذلك ، قد لا تكون اللقاحات التي تعتمد على الببتيدات المشفرة بالفيروس فعالة ضد أوبئة فيروس كورونا في المستقبل ، لأن طفرات الفيروس قد تجعلها عديمة الجدوى. في الواقع ، تظهر سلالات جديدة من فيروس الإنفلونزا كل عام ، مما يتطلب تحصينات جديدة. اقتراح مبدئي قائم على العلاجات الحالية ، والتي من المحتمل أن تكون مقاومة لطفرات فيروس كورونا الجديد ، هو استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 1 (AT1R) المتاحة ، مثل اللوسارتان ، كعلاجات لتقليل العدوانية والوفيات من عدوى فيروس SARS-CoV-2 . تستند هذه الفكرة إلى الملاحظات التي تفيد بأن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) من المحتمل جدًا أن يعمل كموقع ربط لـ SARS-CoV-2 ، السلالة المتورطة في وباء COVID-19 الحالي ، على غرار سلالة SARS-CoV المتورطة في 2002-2003 وباء السارس. يوضح هذا التعليق فكرة اعتبار حاصرات AT1R علاجًا مؤقتًا لعدوى SARS-CoV-2 ، ويقترح اتجاهًا بحثيًا يعتمد على بيانات سجلات المرضى السريرية لتقييم جدواها.

في وقت كتابة هذا التعليق (فبراير 2020) ، تجاوز عدد الوفيات الناجمة عن وباء COVID-19 الناجم عن فيروس كورونا SARS-CoV-2 ، والذي ظهر في أواخر ديسمبر 2019 في ووهان ، الصين (منظمة الصحة العالمية ، 2019). إجمالي عدد الوفيات الناجمة عن وباء السارس (المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة) في 2002-2003 ووباء MERS (متلازمة الشرق الأوسط التنفسية) لعام 2013 مجتمعين (Mahase ، 2020). يبدو أن هذا الوباء ينتشر بمعدل أسي ، مع فترة مضاعفة 1.8 يوم ، وهناك مخاوف من أنه قد يتطور إلى مستويات وبائية (Cheng & Shan ، 2020). ومع ذلك ، لا تتوفر حاليًا علاجات SARS-CoV-2 ، على الرغم من نشر بعض خيارات العلاج التي تنتظر التحقق من الصحة ، بما في ذلك العديد من الأدوية المضادة للفيروسات واسعة النطاق مثل favipiravir و remdesivir (Beigel et al.، 2019، Li & De Clercq، 2020) ، دواء الكلوروكين المضاد للملاريا (Gao ، Tian ، & Yang ، 2020) ، والصيغة العشبية الصينية التقليدية (Luo et al. ، 2020). من الواضح أن الحل النهائي هو تطوير لقاح SARS-CoV-2 (Patel et al. ، 2020 Zhang & Liu ، 2020). ومع ذلك ، فإن لقاحات فيروس السارس التي تم تطويرها منذ اندلاعه قبل 18 عامًا لم تتحقق لمنتج معتمد. تمت مراجعة هذا الموضوع بالتفصيل (de Wit ، van Doremalen ، Falzarano ، & Munster ، 2016) وهو خارج نطاق هذا التعليق الموجز. بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك مخاوف بشأن تعزيز المرض بوساطة اللقاح ، على سبيل المثال ، بسبب أمراض المناعة الرئوية عند التحدي مع SARS-CoV (Tseng et al. ، 2012). علاوة على ذلك ، حتى بعد الموافقة على لقاح للاستخدام البشري ، فإن معدلات الطفرات الفيروسية المرتفعة تعني أنه قد يلزم تطوير لقاحات جديدة لكل تفش ، على غرار الوضع مع لقاحات الأنفلونزا السنوية الجديدة (Belongia et al. ، 2017). أدناه ، أصف خيارًا بديلًا ، إذا ثبتت فعاليته ، فسيتيح تطبيقًا سريعًا في العيادة.

اقترحت فرضية حديثة أن مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين 1 (AT1R) قد تكون مفيدة للمرضى المصابين بـ COVID-19 الذين يعانون من الالتهاب الرئوي (Sun ، Yang ، Sun ، & Su ، 2020). ومع ذلك ، فإن هذه المقالة متاحة فقط باللغة الصينية مع ملخص باللغة الإنجليزية لا يصف منطقها إلى جانب فكرة أن نظام الرينين والأنجيوتنسين غير منظم بواسطة SARS-CoV-2. تم تقديم اقتراح مماثل يقترح علاج مرضى COVID-19 الذين يعانون من حاصرات AT1R في "استجابة سريعة عبر الإنترنت" تم نشرها عبر الإنترنت بواسطة المجلة الطبية البريطانية في 4 فبراير 2020 (Phadke & Saunik ، 2020). استندت هذه الاقتراحات الأولية إلى الملاحظة التي تفيد بأن SARS-CoV-2 يستخدم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) كمجال ربط المستقبل لبروتينه السنبلة (Lu et al.، 2020 Wan، Shang، Graham، Baric، & Li، 2020) ، على غرار سلالة الفيروس التاجي المتورطة في وباء السارس 2002-2003 (Dimitrov، 2003 Ge et al.، 2013 Li et al.، 2003 Prabakaran et al 2004 Turner، Hiscox، & Hooper، 2004). علاوة على ذلك ، تشترك مجالات ربط المستقبلات لهذين الفيروسين التاجيين بنسبة 72٪ في هوية تسلسل الأحماض الأمينية ، وقد أشارت المحاكاة الجزيئية إلى بنى ثلاثية مماثلة (Chen، Guo، Pan، & Zhao، 2020). ومع ذلك ، يشتمل SARS-CoV-2 على حلقة مميزة مع بقايا جلايسيل مرنة تحل محل بقايا البرولايل الصلبة في SARS-CoV ، وأشارت النمذجة الجزيئية إلى أن مجال ربط مستقبلات SARS-CoV-2 لديه تقارب أعلى لـ ACE2 مقارنة بـ SARS-CoV ( Chen et al. ، 2020).

والجدير بالذكر أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ومماثله القريب ACE2 ، بينما كلاهما ينتمي إلى عائلة ACE من dipeptidyl carboxydipeptidases ، يخدم وظيفتين فسيولوجيتين متعارضتين. يشق الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأنجيوتنسين 1 لتوليد الأنجيوتنسين 2 ، وهو الببتيد الذي يرتبط بـ AT1R وينشطه لتضييق الأوعية الدموية ، وبالتالي رفع ضغط الدم. بالتعاقد ، يعمل ACE2 على تثبيط نشاط الأنجيوتنسين 2 أثناء إنتاج أنجيوتنسين 1-7 ، وهو عبارة عن هيبتابيبتيد له وظيفة موسعة وعائية قوية عن طريق تنشيط مستقبل ماس (سانتوس وآخرون ، 2003) ، وبالتالي يعمل كمنظم سلبي لنظام الرينين والأنجيوتنسين. تمت مراجعة هذه الإجراءات المتعارضة لـ ACE و ACE2 مؤخرًا بواسطة Smyth و Cañadas-Garre و Cappa و Maxwell و McKnight ، 2019.

ثبت أن مضادات AT1R ، اللوسارتان وأولميسارتان ، المطبقة بشكل شائع لخفض ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم ، تزيد من التعبير القلبي لـ ACE2 بنحو ثلاثة أضعاف بعد العلاج المزمن (28 يومًا) بعد احتشاء عضلة القلب الناجم عن ربط الشريان التاجي للفئران (Ishiyama et al. ، 2004). أظهر Losartan أيضًا أنه ينظم تعبير ACE2 الكلوي في الفئران المعالجة بشكل مزمن (Klimas et al. ، 2015). بالاتفاق مع هذه الملاحظات ، لوحظ ارتفاع مستويات ACE2 البولي في مرضى ارتفاع ضغط الدم الذين عولجوا بمضاد AT1R أولميسارتان (Furuhashi et al. ، 2015). مجتمعة ، تشير هذه الملاحظات إلى أن الحصار المزمن لـ AT1R يؤدي إلى زيادة تنظيم ACE2 في كل من الجرذان والبشر.

كما هو موصوف أعلاه ، فإن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 هو موقع الارتباط المشترك لكل من السارس - CoV لوباء السارس 2002-2003 ، والأرجح أيضًا لسلالة SARS-CoV-2 الكامنة وراء وباء COVID-19 الحالي. ومن ثم ، فإن اقتراح علاج مرضى السارس الذين يعانون من مضادات AT1R لزيادة تعبيرهم عن ACE2 يبدو غير بديهي. ومع ذلك ، يبدو أن العديد من الملاحظات من الدراسات التي أجريت على SARS-CoV ، والتي من المحتمل جدًا أن تكون ذات صلة أيضًا بـ SARS-CoV-2 ، تشير إلى خلاف ذلك. لقد ثبت أن ارتباط بروتين ارتفاع الفيروس التاجي بـ ACE2 ، وهو موقع الارتباط الخلوي الخاص به ، يؤدي إلى تقليل تنظيم ACE2 ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة إنتاج الأنجيوتنسين بواسطة الإنزيم المرتبط بـ ACE ، في حين أن القليل من ACE2 قادر على تحويله إلى موسع الأوعية هيبتابيبتيد أنجيوتنسين 1-7. وهذا بدوره يساهم في إصابة الرئة ، حيث يؤدي AT1R المحفز بالأنجيوتنسين إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية الرئوية ، وبالتالي يؤدي إلى زيادة أمراض الرئة (Imai et al. ، 2005 Kuba et al. ، 2005). لذلك ، فإن التعبير المرتفع لـ ACE2 بعد العلاج المزمن لمرضى SARS-CoV-2 المصابين بحاصرات AT1R ، على الرغم من التناقض الظاهري ، قد يحميهم من إصابة الرئة الحادة بدلاً من تعريضهم لخطر أكبر للإصابة بالسارس. يمكن تفسير ذلك من خلال آليتين تكميليتين: منع تنشيط AT1R المفرط بوساطة الأنجيوتنسين الناجم عن العدوى الفيروسية ، بالإضافة إلى تنظيم ACE2 ، وبالتالي تقليل إنتاج الأنجيوتنسين بواسطة ACE وزيادة إنتاج موسع الأوعية الأنجيوتنسين 1-7. تمت مراجعة هذه الجوانب المتعلقة بدور ACE2 غير المنظم في التسبب في الإصابة بفيروس SARS-CoV بالتفصيل بواسطة de Wit et al. ، 2016. بالمناسبة ، بعد وباء SARS-CoV في 2002-2003 ، تم اقتراح مثبطات ACE2 كعلاجات SARS (Huentelman et al. ، 2004 Turner et al. ، 2004) ومع ذلك ، فإن هذا الاقتراح لم يؤد إلى عقاقير جديدة.

بالمناسبة ، في سياق فيروسات نقص المناعة البشرية (HIV) ، تم إثبات أن مستويات التعبير الأعلى لمواقع ربط فيروس نقص المناعة البشرية CCR5 و CD4 تحمي من فوعة فيروس نقص المناعة البشرية بدلًا من زيادتها. ميشيل وآخرون. ذكرت أن فيروس نقص المناعة البشرية يستخدم منتج الجين Nef المبكر لتجنب العدوى أثناء خطوة دخول الفيروس عن طريق تقليل تنظيم CCR5. يعزز هذا التنظيم النازل بوساطة Nef معدل الالتقام الخلوي لكل من CCR5 و CD4 ، مما يسهل بدوره التكرار الفعال وانتشار فيروس نقص المناعة البشرية ، وبالتالي تعزيز إمراض الإيدز (Michel ، Allespach ، Venzke ، Fackfmicheller ، & Keppler ، 2005). يبقى أن ندرس ما إذا كانت آلية مماثلة لتجنب العدوى الفائقة قد تطورت في فيروسات كورونا ، وفي هذه الحالة ، فإن اقتراح تطبيق حاصرات AT1R كعلاجات لـ SARS ، حتى أنها تنظم التعبير عن موقع ربط فيروس ACE2 ، لن يبدو متناقضًا.

يتم استخدام Losartan و telmisartan و olmesartan (ومضادات AT1R الإضافية) على نطاق واسع في العيادة منذ التسعينيات من أجل السيطرة على ارتفاع ضغط الدم واضطرابات الكلى ، وتُعرف باسم الأدوية الآمنة التي نادرًا ما تتورط في الأحداث العكسية للأدوية (Deppe و Böger و Weiss و & Benndorf، 2010 McIntyre، Caffe، Michalak، & Reid، 1997). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن حوالي نصف مرضى السارس أصيبوا بانخفاض ضغط الدم أثناء مكوثهم في المستشفى (يو وآخرون ، 2006). في وقت كتابة هذا التعليق ، لا تتوفر معلومات شاملة عن معدلات انخفاض ضغط الدم بين مرضى SARS-CoV-2 في المستشفى ، وبالتالي فمن السابق لأوانه تقدير النسبة المئوية لمرضى السارس من الوباء الجاري حاليًا الذين يمكن علاجهم بأمان باستخدام حاصرات AT1R دون المخاطرة بانخفاض ضغط الدم المتفاقم .

لا يزال الاقتراح المبدئي لتطبيق مضادات AT1R مثل اللوسارتان والتيلميسارتان كعلاجات SARS-CoV-2 لعلاج المرضى قبل تطور متلازمة الجهاز التنفسي الحادة غير مثبت حتى المحاولة. في وقت كتابة هذا التعليق الموجز ، لم تكن نهاية وباء COVID-19 في الأفق ، ويلزم اتخاذ إجراءات صارمة (ويجري القيام بها) لاحتواء انتشاره وعدد الوفيات. ومن ثم ، فإن الطريقة الأسرع لتقييم جدواها هي تحليل سجلات المرضى السريرية وتطبيق تقنيات تحديد البيانات لتحديد ما إذا كان المرضى الذين تم وصفهم بمضادات AT1R قبل تشخيصهم (لعلاج ارتفاع ضغط الدم أو مرض الكلى السكري أو مؤشرات أخرى) أفضل. نتيجة المرض. علاوة على ذلك ، يجب مقارنة النسبة المئوية للأشخاص الذين عولجوا بشكل مزمن بحاصرات AT1R في عموم السكان مع النسبة المئوية بين حالات دخول المستشفى للمرضى المصابين بفيروس SARS-CoV-2 الذين يظهرون أعراضًا خطيرة. إذا تم العثور على النسبة المئوية الأخيرة لتكون أصغر بكثير ، فإن هذا من شأنه أن يدعم فكرة أن مضادات AT1R تمنح الحماية من الأعراض الشديدة بين الأفراد المصابين بـ SARS-CoV-2. يبدو أن المعرفة المكتسبة لمثل هذه البيانات من السجلات السريرية حاسمة للحد من الوفيات والمراضة من SARS-CoV-2. في الوقت نفسه ، يجب بذل الجهود لتطوير لقاح SARS-CoV-2.


2 طرق

2.1 مصادر البيانات واستراتيجية البحث

تم إجراء بحث منهجي في الأدبيات لتحديد الدراسات التي تبحث في العلاقة بين ACEIs أو ARBs والالتهاب الرئوي أو COVID-19 في PubMed و Embase (عمليات البحث باستخدام OVID) وسجل كوكرين المركزي للتجارب ذات الشواهد (CENTRAL) و Clinical trial.gov. تم تحديث البحث الأخير في 7 سبتمبر 2020. تم استخدام المصطلحات التالية في MeSH: "مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين" أو "مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين" أو "مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية" و "الالتهاب الرئوي". يتم سرد الكلمات الرئيسية المستخدمة لاستراتيجية البحث في المواد التكميلية. تم البحث يدوياً في المراجع المذكورة في الدراسات المسترجعة من أجل جمع الدراسات ذات الصلة المفقودة.

2.2 اختيار الدراسة وتقييم الجودة

قام اثنان من المراجعين بشكل مستقل بفحص العناوين والملخصات ، وقاموا بتقييم النص الكامل لكل دراسة يحتمل أن تكون ذات صلة لتحديد الأهلية للإدراج. تم استبعاد المراجعات وتقارير المؤتمر وتقارير الحالة والتجارب على الحيوانات والمنشورات بلغات أخرى غير الإنجليزية.

اعتبرنا حدوث الالتهاب الرئوي في جميع المرضى البالغين ، بغض النظر عن عوامل الخطر في الأساس ، كنتيجة أولية. كل حالة من حالات الالتهاب الرئوي التي تم أخذها في الاعتبار في تحقيقنا كانت إما حالة جديدة أو حالة متكررة أو التهاب رئوي مكتسب من المستشفى. استند تشخيص الالتهاب الرئوي إلى المعايير السريرية أو الإشعاعية أو الميكروبيولوجية ، أو التصنيف الدولي لرموز المرض. لم نأخذ في الاعتبار بيانات أو بيانات غير محددة حول التهابات الجهاز التنفسي العلوي أو الالتهاب الرئوي الإشعاعي. كانت النتيجة الثانوية الوفيات المرتبطة بالالتهاب الرئوي ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي المميت أو الوفاة في المستشفى أو الوفيات لمدة 30 يومًا. كل هذه النتائج الثانوية كان يجب أن تكون ناجمة في المقام الأول عن الالتهاب الرئوي بدلاً من الحالات المرضية المصاحبة الأخرى. 3 تم النظر في جميع الدراسات السريرية ذات الصلة (التجارب المعشاة ذات الشواهد [RCTs] ، ودراسات الأتراب ، ودراسات الحالة والشواهد ، ودراسات الحالات والشواهد المتداخلة ، بالإضافة إلى دراسات الحالات المتقاطعة) مع ACEIs أو ARBs كتدخلات ومع حدوث الالتهاب الرئوي. .

يجب إثبات تشخيص COVID-19 من خلال الكشف عن SARS-CoV-2 RNA في نظام الجهاز التنفسي العلوي أو السفلي للمريض. تم تعريف العلاج بعوامل منع RAAS على أنه علاج إما باستخدام ACEI أو ARB أو كليهما (3 مرضى فقط في دراسة واحدة). تُعرَّف النتائج السريرية الوخيمة السلبية المرتبطة بـ COVID-19 على أنها القبول في وحدة العناية المركزة ، أو استخدام التهوية المساعدة أو الوفاة. ومع ذلك ، فإننا نقوم فقط بتضمين المقالات التي تمت مراجعتها من قبل الأقران مع الأخذ في الاعتبار الوضع الحالي ، وتتوفر بعض دراسات الملاحظة عبر الإنترنت دون مراجعة دقيقة من قبل الأقران ، وبالتالي قد تثير الجودة مخاوف.

لتجنب النظر في البيانات المنشورة المكررة ، استبعدنا المنشورات السابقة التي أجريت في نفس مجموعة الدراسة ونظرنا فقط في أحدث المنشورات. في تحقيقنا ، تم تعريف مجموعة العلاج على أنها تعامل بأي نوع من حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين أو أي نوع من أنواع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تم تعريف المجموعة الضابطة على أنها عولجت بدواء وهمي أو أي دواء آخر للقلب والأوعية الدموية مثل حاصرات قنوات الكالسيوم أو حاصرات بيتا. كان على دراسات الأتراب متابعة المرضى لتحديد نتائج الالتهاب الرئوي. في دراسات الحالات والشواهد ، يجب أن تكون الحالات مرضى مصابين بالتهاب رئوي. يجب اختيار عناصر التحكم بشكل عشوائي لتتناسب مع الحالات. دراسة الحالة والشواهد المتداخلة هي تباين في دراسة الحالة والشواهد حيث يتم استخلاص الحالات والضوابط من السكان في مجموعة محددة مسبقًا. في دراسة حالة متقاطعة ، كما هو موصوف ، 4 يتكون مجتمع الدراسة من أفراد عانوا من نوبة التهاب رئوي. على غرار تجربة التقاطع ، يعمل كل موضوع دراسة كعنصر تحكم خاص به.

تم تقييم الجودة المنهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد باستخدام أداة Cochrane Collaboration لـ RCTS مع المعلمات التالية: توليد التسلسل العشوائي ، وإخفاء التخصيص ، وتعمية المشاركين والموظفين ، وتعمية تقييم النتائج ، والإبلاغ الانتقائي. تم تقييم جودة دراسات الأترابية المشمولة ودراسات الحالة باستخدام مقياس نيوكاسل-أوتاوا ، والذي يحتوي على 3 جوانب بما في ذلك 8 معايير ودرجات العائد تتراوح من 0 (خطر التحيز العالي) إلى 9 (خطر التحيز المنخفض). تم استبعاد الدراسات ذات درجات مقياس نيوكاسل - أوتاوا & LT6 / 9 (تعتبر معتدلة إلى عالية مخاطر التحيز) (الجدول S1).

تم تقييم الجودة الشاملة للأدلة باستخدام إطار تصنيف درجات التوصيات والتقييم والتقييم (GRADE).5

2.3 استخراج البيانات وتحليلها

استخرج مؤلفان مستقلان البيانات التالية من المقالات ذات النص الكامل: تصميم الدراسة وحجمها ، والموقع ، وخصائص السكان ، والنتائج الأولية ، وبيانات النتائج ذات الصلة. تم الحصول على البيانات بصرف النظر عما إذا كان قد تم الإبلاغ عنها كنتائج محددة مسبقًا أو آثار ضائرة. اخترنا نسبة الأرجحية (OR) كتقدير للقياس للتأثير لأن التقديرات النسبية قابلة للمقارنة بشكل أفضل من التأثيرات المطلقة عبر الدراسات ذات التصميمات والمجموعات السكانية وأطوال المتابعة المختلفة كما هو موضح سابقًا. 6 لقد استهدفنا استخراج OR المعدل إلى أقصى حد والذي تضمن أكبر عدد من المتغيرات المشتركة من المنشور الأصلي للنتائج المحددة مسبقًا. بخلاف ذلك ، استخدمنا البيانات الأولية للتحويل إلى OR الخام من خلال الطرق التقليدية ، أو طريقة Peto إذا كان للذراع الواحد خلية عد صفرية. 7 استخدمنا نسبة الخطر (HR) عندما لم يكن OR متاحًا ولا يمكن حسابه. لاستكشاف الاختلافات في تقديرات النتائج ، قدمنا ​​النتائج طبقية وفقًا لتصميم الدراسة. بالنظر إلى المخاطر المحتملة للتحيز ، تم إجراء تحليل للمجموعة الفرعية حيث تم أيضًا إجراء مقارنة النتائج من الدراسات المعدلة وغير المعدلة. الدراسات التي حققت معايير الاشتمال ولكن لا يمكن تجميعها بسبب عدم كفاية البيانات تم تلخيصها نوعيا. إما نموذج الآثار الثابتة أو ، في وجود عدم التجانس ، تم استخدام طريقة الآثار العشوائية في النتائج المجمعة. تم التعبير عن المعطيات في شكل OR وفواصل ثقة 95٪ (مجال الموثوقية 95٪). تم تقييم عدم التجانس عبر الدراسات عن طريق الاختبار باستخدام الإحصاء I 2 ، مع الأخذ في الاعتبار 25٪ و 50٪ و 75٪ كمؤشر على التباين المنخفض والمتوسط ​​والعالي ، على التوالي. 8

تم إجراء تحليل مخطط القمع واختبار Begg لتقييم تحيز النشر المحتمل. تم إجراء جميع التحليلات باستخدام الإصدار 14.0 من Stata / SE (StataCorp LP ، College Station ، تكساس ، الولايات المتحدة الأمريكية) و RevMan الإصدار 5.3.5 (مركز Nordic Cochrane ، Cochrane Collaboration ، 2014). كانت الاختبارات من جانبين ، و ص- القيمة & lt.05 اعتبرت ذات دلالة إحصائية.


3 نتائج

3.1 استرجاع المؤلفات

من خلال البحث في الأدب ، استرجعنا 3204 مقالة. في المجموع ، تم فحص 1448 مقالة بعد إزالة التكرارات. بعد قراءة العناوين والملخصات ، تم استبعاد 1233 مقالة. من بين الأوراق الـ 215 المتبقية ، تم تضمين 25 مقالة في دراستنا بعد مراجعة النصوص الكاملة (الشكل 1).

3.2 وصف الدراسة

تم تسجيل ما مجموعه 22،734 مشاركًا في 25 دراسة مشمولة. تراوح حجم عينة الدراسة من 36 إلى 7933 مشاركًا ، بمتوسط ​​عمر يتراوح من 52 إلى 78 عامًا. تضمنت معظم الدراسات مشاركين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، و 10 دراسات شملت عامة السكان. أجريت معظم الدراسات في الصين (ن = 11) والولايات المتحدة (ن = 4) ، وأجريت دراسات أخرى في إيطاليا والمملكة المتحدة وإسبانيا وفرنسا وكوريا الجنوبية وتركيا 11-35 (الجداول 1-2).

مؤلف دولة مجلة تصميم الدراسة حجم العينة ذكر العمر (بالسنوات)
ACEI / ARB غير ACEI / ARB ACEI / ARB غير ACEI / ARB ACEI / ARB غير ACEI / ARB
يقصد SD يقصد SD NOS
فول ، دي م المملكة المتحدة المجلة الأوروبية لفشل القلب دراسة أترابية بأثر رجعي 399 801 231 455 73.02 13.46 65.45 18.1 8
باي ، دي ج الولايات المتحدة الأمريكية المجلة الأمريكية لأمراض القلب تحليل تطابق درجة الميل 78 71 47 36 65 14.81 64 19.26 7
سنكال ، ن ديك رومى مجلة الأناضول لأمراض القلب تحليل تطابق درجة الميل 104 52 53 30 63 11.98 65 12 7
خيرا ، R (دراسة للمرضى الخارجيين) الولايات المتحدة الأمريكية medRxiv: خادم ما قبل الطباعة للعلوم الصحية تحليل مطابق لدرجة الميل (دراسة للمرضى الخارجيين) 1453 810 796 331 68.50 13.35 71.0 14.81 8
خيرا ، R (دراسة للمرضى الداخليين) الولايات المتحدة الأمريكية medRxiv: خادم ما قبل الطباعة للعلوم الصحية تحليل مطابق لدرجة الميل (دراسة للمرضى الداخليين) 4587 3346 2170 1431 76 11.11 78.0 11.85 8
جاو ، سي الصين مجلة القلب الأوروبية دراسة أترابية بأثر رجعي 183 527 104 266 62.64 11 64.84 11.19 8
تشانغ ، ص الصين بحوث الدورة الدموية تحليل تطابق درجة الميل 174 348 94 197 64 8.89 64 9.63 8
لي ، ج الصين جاما القلب دراسة استعادية مركزية واحدة 115 247 68 121 65.0 11.85 67.0 11.11 5
جونغ ، إس واي كوريا الأمراض المعدية السريرية دراسة أترابية سكانية على مستوى البلاد 377 1577 8
بريانك ، إس الولايات المتحدة الأمريكية مجلة ارتفاع ضغط الدم دراسة أترابية بأثر رجعي 207 324 87 131 64.0 12.4 57.6 17.8 7
تشو ، إكس الصين ارتفاع ضغط الدم السريري والتجريبي دراسة استعادية مركزية واحدة 15 21 9 10 58.5 10.1 69.2 7.5 6
بان ، دبليو الصين ارتفاع ضغط الدم (دالاس ، تكساس: 1979) دراسة استعادية مركزية واحدة 41 241 16 127 70 9.63 69 10.37 6
لام ، ك و الولايات المتحدة الأمريكية مجلة الأمراض المعدية دراسة استعادية مركزية واحدة 335 279 189 149 68 15.56 73 15.56 7
يانغ ، جي الصين ارتفاع ضغط الدم (دالاس ، تكساس: 1979) دراسة استعادية مركزية واحدة 43 83 21 41 65 11.11 67 9.63 7
Zeng، Z H الصين medRxiv دراسة استعادية مركزية واحدة 28 47 12 23 64 12 69 10 6
سلجوق ، م ديك رومى ارتفاع ضغط الدم السريري والتجريبي دراسة أترابية بأثر رجعي 74 39 36 23 67 11 58 10 5
تشين ، سي الصين مجلة جمعية القلب الأمريكية دراسة استعادية مركزية واحدة 355 827 176 404 68 11.85 68 10.37 7
هوانغ ، زي الصين حوليات الطب متعدية دراسة أترابية بأثر رجعي 20 30 10 17 52.65 13.12 67.77 12.84 5
فنغ ، زي الصين medRxiv دراسة جماعية بأثر رجعي متعددة المراكز 16 49 10 23 57 10.37 63 11.85 8
فيليس ، سي إيطاليا المجلة الأمريكية لارتفاع ضغط الدم دراسة استعادية مركزية واحدة 82 51 59 27 71 12.60 76.2 11.9 7
وانغ ، زي سي الصين مراقب العلوم الطبية تحليل تطابق درجة الميل 62 62 33 30 68.5 12.68 67 10.74 7
يحيوي ، أ إيران الطب الباطني والطوارئ دراسة أترابية بأثر رجعي 500 2053 272 1226 66.8 12.3 55.9 18.4 6
كوفينو ، م إيطاليا مجلة الطب الباطني دراسة أترابية بأثر رجعي 111 55 78 31 72 11.11 77 12.59 5
بالازولي ، أ إيطاليا مجلة جمعية القلب الأمريكية دراسة جماعية بأثر رجعي متعددة المراكز 304 477 193 305 72.4 10.4 66 14.8 5
Negreira-Caamano، M إسبانيا ارتفاع ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية دراسة استعادية مركزية واحدة 392 153 206 77 75.9 12.1 78 12.9 6
لافوري ، م فرنسا علم الصيدلة الأساسية والسريرية دراسة أترابية بأثر رجعي 73 36 39 20 73 12.59 77 13.33 5
  • الاختصارات: ACEI ، مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ARB ، مانع مستقبلات الأنجيوتنسين NOS ، مقياس نيوكاسل أوتاوا.
مؤلف تشخيص مرض كوفيد -19 مصادر البيانات دراسة السكان وقت المتابعة عوامل التعديل
فول ، دي م الوقت الحقيقي RT-PCR مستخرج من الملاحظات السريرية ورسائل العيادة الخارجية وطلبات الأدوية للمرضى الداخليين عامه السكان 21 يوم العمر ، الجنس ، ارتفاع ضغط الدم ، السكري ، أمراض الكلى المزمنة ، أمراض القلب الإقفارية ، قصور القلب
باي ، دي ج RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية أو غسل القصبات الهوائية مستخرج من السجل الطبي الإلكتروني ومؤشر اتصال COVID-19 للرعاية الصحية (تم تعريف تفاعل المريض الأول مع نظام رعاية صحية لمناقشة أعراض COVID-19 والاختبار عبر مكالمة هاتفية أو زيارة التطبيب عن بعد أو زيارة العيادة الخارجية أو زيارة غرفة الطوارئ على أنها مؤشر اتصال الرعاية الصحية COVID-19) عامه السكان العمر ، ارتفاع ضغط الدم ، اضطراب شحميات الدم ، مرض السكري / مقدمات السكري ، CAD ، CHF ، CVA ، مرض الرئة المزمن ، CKD / الداء الكلوي بمراحله الأخيرة
سنكال ، ن RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية وجرعة منخفضة جدًا للتصوير المقطعي المحوسب للصدر مستخرج من مخططات المريض عامه السكان العمر ، والجنس ، والأيام المرضية قبل دخول المستشفى ، والأمراض المصاحبة (داء السكري ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن / الربو ، وأمراض القلب التاجية ، وفرنك سويسري ، ومرض الكلى المزمن) ، وحالة التدخين الحالية ، وعدد الأدوية الخافضة للضغط المستخدمة ، واستخدام فوروسيميد ، واستخدام دوكسازوسين ، ومستوى كرياتينين المصل)
خيرا ، R (دراسة للمرضى الخارجيين) غير متوفر قاعدة بيانات بحثية من شركة تأمين صحي واحدة كبيرة في الولايات المتحدة الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر ، والجنس ، والعرق ، ونوع التأمين ، والظروف ، والسكري ، واحتشاء عضلة القلب ، وفشل القلب ، وأمراض الكلى المزمنة ، وكل من الأمراض المصاحبة في مؤشر تشارلسون للأمراض المصاحبة ، وعدد الأدوية الخافضة للضغط المستخدمة للمريض
خيرا ، R (دراسة للمرضى الداخليين) غير متوفر قاعدة بيانات بحثية من شركة تأمين صحي واحدة كبيرة في الولايات المتحدة الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر ، والجنس ، والعرق ، ونوع التأمين ، والظروف ، والسكري ، واحتشاء عضلة القلب ، وفشل القلب ، وأمراض الكلى المزمنة ، وكل من الأمراض المصاحبة في مؤشر تشارلسون للأمراض المصاحبة ، وعدد الأدوية المضادة لارتفاع ضغط الدم المستخدمة للمريض
جاو ، سي وفقًا لإرشادات منظمة الصحة العالمية المؤقتة وبروتوكول التشخيص والعلاج للالتهاب الرئوي الناجم عن فيروس كورونا الجديد من لجنة الصحة الوطنية في الصين مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية عامه السكان كان الموعد النهائي للمتابعة هو 1 أبريل 2020 وكان متوسط ​​مدة المتابعة (الاستشفاء) 21 (12-32) يومًا.
تشانغ ، ص مظاهر التصوير المقطعي المحوسب و RT-PCR وفقًا لبرنامج الوقاية من فيروس كورونا الجديد ومكافحته (الإصدار الخامس) مستخرج من النظام الطبي الإلكتروني ، ونظام التقاط الصور والاتصال ، ونظام المعلومات المخبري ، والتاريخ الطبي ونصائح الطبيب الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم الموعد النهائي للمتابعة كان 7 مارس 2020 المتغيرات غير المتوازنة (D-dimer ، procalcitonin ، والآفة أحادية الجانب) والأدوية داخل المستشفى (الأدوية المضادة للفيروسات والأدوية الخافضة للدهون) بين ACEI / ARB مقابل المجموعات غير ACEI / ARB في نموذج كوكس ذو التأثير المختلط
لي ، ج RT-PCR مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية عامه السكان
جونغ ، إس واي RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية قاعدة بيانات مراجعة وتقييم التأمين الصحي الكوري عامه السكان تمت متابعة جميع المرضى حتى أول حالة وفاة أو 8 أبريل 2020. العمر والجنس ومؤشر تشارلسون للاعتلال المشترك وكبت المناعة ونوع المستشفى
بريانك ، إس RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية عامه السكان العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم والأمراض المصاحبة الأساسية وشدة المرض
تشو ، إكس وفقًا لبرنامج تشخيص وعلاج COVID19 الصادر عن لجنة الصحة الوطنية الصينية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر والجنس ووقت الاستشفاء والوقت من البداية حتى دخول المستشفى
بان ، دبليو وفقًا لإرشادات تشخيص وعلاج الالتهاب الرئوي التاجي الجديد (الإصدار السادس) الصادرة عن لجنة الصحة الوطنية في الصين مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم تم تسجيل النتائج السريرية حتى 24 فبراير 2020.
لام ، ك و RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر والجنس وتاريخ قصور القلب ومرض الانسداد الرئوي المزمن والربو (الأمراض المصاحبة التي تختلف اختلافًا كبيرًا بين المجموعات)
يانغ ، جي وفقًا للمبادئ التوجيهية لـ SARS-CoV-2 (الإصدار التجريبي الخامس للجنة الصحة الوطنية الصينية) مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم تمت مراقبة النتائج السريرية حتى 3 مارس 2020 ، وهو الموعد النهائي للمتابعة.
Zeng، Z H وفق المعايير التي وضعتها منظمة الصحة العالمية سابقاً مستخرج من السجلات السريرية والمخبرية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم تم قطع المتابعة في 8 مارس 2020.
سلجوق ، م RT-PCR مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر ، D-dimer ، LDH
تشين ، سي وفقًا للأعراض ، RT-PCR لمسحة بلعومية ونتائج إشعاعية للالتهاب الرئوي الخلالي على الأشعة المقطعية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية للمرضى الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم تم إنهاء المتابعة السريرية في 24 أبريل 2020 ، عندما خرج آخر مريض COVID-19 من المستشفى.
هوانغ ، زي وفقًا لإرشادات تشخيص وعلاج الالتهاب الرئوي لفيروس كورونا الجديد (الطبعة الخامسة) (باللغة الصينية) التي نشرتها لجنة الصحة الوطنية في الصين مستخرج من السجلات الطبية والتمريض الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم
فنغ ، زي RT-PCR لعينات مسحة الأنف والبلعوم مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم آخر موعد للمتابعة كان 15 مارس 2020. سن
فيليس ، سي RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية تم جمع التركيبة السكانية والخصائص السريرية للمرضى من خلال السجلات الطبية وإدخالها في قاعدة بيانات مجهولة الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم والأيام التي ظهرت فيها الأعراض قبل الدخول وأحداث القلب والأوعية الدموية السابقة ومرض السكري والسرطان
وانغ ، زي سي RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم والأمراض المصاحبة السابقة والعلامات الحيوية وشدة المرض وتركيز الأيونات ووظائف الكبد والكلى وعدد خلايا الدم و CRP و IL-6 على النتائج السريرية
يحيوي ، أ المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بـ COVID-19 وفقًا للإرشادات المؤقتة لمنظمة الصحة العالمية تم جمع البيانات من نظام SEPAS ، وهو نظام السجل الصحي الإلكتروني الوطني للرعاية المتكاملة عامه السكان تمت متابعة المرضى بعد الخروج لمدة 120 يومًا على الأقل.
كوفينو ، م وفقًا لإرشادات منظمة الصحة العالمية المؤقتة مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم
بالازولي ، أ RT-PCR لمسحة أنفية بلعومية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية عامه السكان
Negreira-Caamano، M غير متوفر مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم تم قياس فترة المتابعة بالأيام من دخول المستشفى إلى تاريخ الحدث السريري أو الخروج من المستشفى إذا لم يتم تسجيل أي أحداث.
لافوري ، م حسب إرشادات منظمة الصحة العالمية مستخرج من السجلات الطبية الإلكترونية عامه السكان
  • الاختصارات: CT ، التصوير المقطعي المحوسب RT-PCR ، تفاعل البوليميراز المتسلسل للنسخ العكسي لمنظمة الصحة العالمية ، منظمة الصحة العالمية.

3.3 التحليل التلوي

3.3.1 استخدام ACEI / ARB وخطر الوفاة لدى مرضى COVID-19

شمل التحليل العام للوفيات 21 دراسة. تم تقدير الارتباط بين استخدام ACEI / ARB وخطر الوفاة. بشكل عام ، كان خطر الوفاة أقل بكثير في مرضى COVID-19 الذين يتناولون ACEIs / ARBs مقارنة بأولئك الذين لا يأخذون ACEIs / ARBs (OR = 0.65 95 ٪ CI: 0.46 ، 0.85 الشكل 2). ومع ذلك ، كان هناك عدم تجانس كبير بين الدراسات (أنا 2 = 73.37%, ص & الملازم 05). تم إجراء تحليل للمجموعة الفرعية بناءً على ما إذا كان المشاركون يعانون من ارتفاع ضغط الدم. في عموم السكان ، كان خطر الوفاة في المرضى الذين يتناولون ACEIs / ARBs مشابهًا لذلك في المرضى الذين لا يتناولون ACEIs / ARBs (OR = 0.98 95 ٪ CI: 0.75 ، 1.22 أنا 2 = 13.62٪ شكل 2). في الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، كان خطر الوفاة أقل بشكل ملحوظ في المرضى الذين يتناولون ACEIs / ARBs مقارنة بأولئك الذين لم يتناولوا ACEIs / ARBs (OR = 0.51 95٪ CI: 0.29، 0.73 أنا 2 = 73.37٪ شكل 2). لم يلاحظ أي تحيز كبير في النشر (ص قيمة اختبار Egger = 0.65 ، الجدول 3). أظهر تحليل الانحدار التلوي أن الربو (ص = .00) وأمراض الأوعية الدموية الدماغية (ص = .00) تأثير تعديل كبير لعلاج ACEIs / ARBs على وفيات مرضى COVID-19 (الجدول 4). تم استخدام دراسة واحدة لتحليل مصدر عدم التجانس. ومع ذلك ، لا تعتبر أي دراسة مصدرًا لعدم التجانس (الملحق ، الشكل A1).

تحليل المجموعة الفرعية أو / SMD 95٪ CI أنا 2 (%) ص (ال χ 2 اختبار) ص (اختبار Egger) ص (اختبار الفروق الجماعية)
معدل الوفيات 0.65 0.46, 0.85 73.37 .00 .65
عامه السكان 0.98 0.75, 1.22 13.62 .00
الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم 0.51 0.29, 0.73 73.37 .00
مرض شديد 0.89 0.63, 1.15 38.55 .13 .72
شدة / وفيات 0.69 0.43, 0.95 22.90 .24 .59
العلاج في المستشفيات 0.79 0.60, 0.98 0.00 .65 .96
ICU * * ICU: التحويل إلى وحدة العناية المركزة.
0.96 0.56, 1.37 88.31 .00 .07
عامه السكان 1.14 0.57, 1.71 89.73 .01
الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم 0.36 0.19, 0.53 0.00 .01
التهوية الميكانيكية 0.89 0.61, 1.16 3.19 .35 .11
ARDS 0.71 0.46, 0.95 0.00 .54 .90
غسيل الكلى 1.24 0.09, 2.39 0.00 .83 .97
مدة الإقامة في المستشفى 0.05 -0.16, 0.26 84.43 .00 .01
عامه السكان 0.10 -0.32, 0.53 93.24 .74
الأشخاص المصابون بارتفاع ضغط الدم 0.02 -0.17, 0.21 44.20 .74
  • الاختصارات: متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، وحدة العناية المركزة لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، وحدة العناية المركزة OD ، نسبة الاحتمالات.
  • * وحدة العناية المركزة: التحويل إلى وحدة العناية المركزة.
سن ذكر داء السكري مرض القلب التاجي سكتة قلبية مرض الرئة المزمن مرض الانسداد الرئوي المزمن أزمة أمراض الأوعية الدموية الدماغية أمراض الكبد المزمنة فشل كلوي مزمن خباثة
معدل الوفيات 0.72 0.53 1.00 0.64 0.43 0.72 0.15 0.00 0.00 0.70 0.09 0.47
مرض شديد 0.29 0.25 0.41 0.48 0.48 0.08 0.99 0.38 0.92 0.64 0.79 0.83
وحدة العناية المركزة 0.01 0.18 0.21 0.81 0.63 0.63 0.55 0.72 0.34 0.18 0.32 0.01
مدة الإقامة في المستشفى 0.06 0.63 0.35 1.00 0.53 0.48 0.01 0.20 0.46 0.57

3.3.2 تأثير استخدام ACEI / ARB على شدة COVID-19

أظهر التقييم العام مع نموذج التأثيرات العشوائية أن استخدام ACEIs / ARBs لم يكن مرتبطًا بخطر مرتفع للإصابة بـ COVID-19 الوخيم (OR = 0.89 95٪ CI: 0.63، 1.15 أنا 2 = 38.55٪) ، تهوية ميكانيكية (OR = 0.89 95٪ CI: 0.61 ، 1.16 أنا 2 = 3.19٪) ، التحويل إلى وحدة العناية المركزة (OR = 0.96 95٪ CI: 0.56 ، 1.37 أنا 2 = 88.31٪ الشكل 3) أو غسيل الكلى (OR = 1.24 95٪ CI: 0.09، 2.39 أنا 2 = 0.00٪). باستثناء تحليل النقل إلى وحدة العناية المركزة ، كان للتحليلات الأخرى درجات مقبولة من عدم التجانس. أظهرت تقديرات التأثير تأثيرًا وقائيًا شاملاً لاستخدام ACEIs / ARBs ضد الشدة / الوفيات (OR = 0.69 95٪ CI: 0.43، 0.95 أنا 2 = 22.90٪) و ARDS (OR = 0.71 95٪ CI: 0.46، 0.95 أنا 2 = 0.00٪) ، وكان لجميع التحليلات درجات مقبولة من عدم التجانس (الجدول 3). في تحليل مخاطر النقل إلى وحدة العناية المركزة ، لوحظت فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات الفرعية. في الدراسات التي شملت الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم ، كان هناك خطر أقل بكثير للانتقال إلى وحدة العناية المركزة لدى أولئك الذين يتناولون ACEIs / ARBs مقارنة بأولئك الذين لا يتناولون ACEIs / ARBs (OR = 0.36 95٪ CI: 0.19، 0.53 أنا 2 = 0.00٪ الشكل 3 والجدول 3). أظهر تحليل الانحدار التلوي أن العمر (ص = .01) والأورام الخبيثة (ص = .01) له تأثير تعديل كبير في علاج ACEIs / ARBs على خطر الانتقال إلى وحدة العناية المركزة لمرضى COVID-19 (الجدول 4). علاوة على ذلك ، أظهر تحليل الانحدار التلوي أن جميع المعدلات ليس لها تأثير تعديل كبير على علاج ACEIs / ARBs على شدة مرضى COVID-19 (ص & GT .05 ، الجدول 4).

3.3.3 تأثير استخدام ACEI / ARB على مخاطر الاستشفاء ومدة الإقامة في المستشفى لمرضى COVID-19

أظهرت تقديرات التأثير تأثيرًا وقائيًا شاملاً لاستخدام ACEIs / ARBs ضد الاستشفاء (OR = 0.79 95٪ CI: 0.60، 0.98 أنا 2 = 0.00٪) بدرجات مقبولة من عدم التجانس. أظهر التحليل المجمع أن مدة الإقامة في المستشفى (SMD = 0.05 95٪ CI: −0.16، 0.26 أنا 2 = 84.43٪) في مرضى COVID-19 لم يتأثروا باستخدام ACEIs / ARBs ، على الرغم من وجود عدم تجانس بين الدراسات. لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات الفرعية (الجدول 3). ومع ذلك ، كان للتحليل تحيز كبير في النشر (الشكل الملحق أ 2). أظهر تحليل الانحدار التلوي أن مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) له تأثير تعديل كبير في علاج ACEIs / ARBs على طول فترة الإقامة في المستشفى لمرضى COVID-19 (ص = .01 ، الجدول 4).


حاصرات / مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين والسرطان: نظرة فاحصة على الآليات المحتملة

وبالتالي ، فإن أحد الجوانب المهمة التي يجب مناقشتها هو ما إذا كان هناك معقولية بيولوجية كافية لدعم الفرضية القائلة بأن ARBs تفضل تطور السرطان ، وما إذا كانت الآلية المفترضة التي دعا إليها Sipahi وآخرون. 17 في مناقشتهم لديها أي أساس متين. تقترح هذه الآلية أن الارتفاع في أنجيوتنسين (Ang) II أثناء علاج ARB سيؤدي إلى تنشيط AT غير المحظور2 المستقبلات ، وبالتالي تحفيز تكوين الأوعية الورمية.

في الواقع ، تم الإبلاغ عن العديد من أنواع الخلايا السرطانية للتعبير عن مستقبلات Ang II.23 وتشمل سرطان الجلد ، والدماغ ، والرئة ، والبنكرياس ، والكلى ، والثدي ، والمبيض ، والمثانة ، وسرطان البروستاتا. علاوة على ذلك ، في الأورام النجمية عالية الجودة ، ارتبط تعبير مستقبلات الورم Ang II بدرجة عالية من الأورام الخبيثة ، وزيادة التكاثر الخلوي ، وتكوين الأوعية ، وبالتالي توقع سوء التشخيص. 24

كما هو موضح في نموذج Matrigel في الفئران ، فإن Ang II تحفز تكوين الأوعية عن طريق تنشيط مسار عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) / مسار NO synthase البطاني (eNOS). 25 هذا ينطوي على AT1 بدلا من AT2 المستقبلات ، لأن ARBs فقط منعت هذه العملية. 25 تمشيا مع هذه الملاحظة ، ACE-I ، 26 ARBs ، 27 والجسم المضاد المؤتلف (R6313 / G2) ضد AT1 أظهر المستقبل 28 نشاطًا مضادًا للأورام وتسبب في تثبيط تكوين الأوعية في نماذج تجريبية مختلفة من الأورام.

فيما يتعلق بالأهمية المحتملة لتحفيز AT بدون معارضة2 المستقبلات في المرضى الذين عولجوا بـ ARBs ، دور AT2 مستقبل السرطان مثير للجدل. قد يعتمد هذا على النموذج التجريبي ونوع السرطان. في نموذج الخلايا السرطانية الأقنية البنكرياسية المزروعة تحت الجلد المزروعة تحت الجلد ، كان نمو الورم أسرع وتعززت الأوعية الدموية للورم بشكل كبير في AT2 مستقبلات الفئران الضربة القاضية من الحيوانات البرية. 29 بالإضافة إلى نمو خلايا سرطان الأقنية البنكرياسية في المختبر انخفض عند تربيته باستخدام AT2 مستقبلات الجينات الليفية المنقولة. 29 علاوة على ذلك ، الإفراط في التعبير عن AT2 يتسبب المستقبل في موت الخلايا في خلايا سرطان الرئة عن طريق تنشيط موت الخلايا المبرمج. 30 مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن AT2 ينتج عن تحفيز المستقبلات تأثير مضاد للأورام. قد يكون هذا بسبب حقيقة أن AT2 تمارس المستقبلات تأثيرات مضادة لتولد الأوعية عن طريق التدخل في هجرة الخلايا البطانية وتشكيل الأنبوب بوساطة VEGF / eNOS. 31 ومع ذلك ، AT2 نقص الجينات المستقبلة يخفف من قابلية الإصابة بأورام الرئة التي يسببها النتروزامين بالتبغ عن طريق خفض مستوى تنظيم عامل النمو المحول β ، وبالتالي دعم التأثير المؤيد للورم لـ AT2 مستقبلات. التفسير المحتمل لهذه الملاحظات المتناقضة هو أن AT2 قد تحقق المستقبلات AT1 النمط الظاهري يشبه المستقبل في ظل الظروف المرضية ، على سبيل المثال تحفيز تضيق الأوعية / تكوين الأوعية بدلاً من توسع الأوعية / مكافحة تكوين الأوعية. 33 أخيرًا ، دراسات مع AT2 لم ينتج عن مركب ناهض المستقبلات C21 حتى الآن أي تنبيه للسرطان ، على الرغم من أنه يجب الاعتراف بأن هذا قد تم تضمينه بشكل عام في الدراسات قصيرة المدى فقط.

تعمل حاصرات / مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين وكذلك ACE-I على زيادة تركيزات أنج في البلازما والأنسجة (1-7). في نموذج طعم أجنبي لورم الرئة البشري ، كان لدى الفئران الأثيمية التي عولجت بأورام Ang- (1-7) بواسطة مضخات صغيرة تناضحية لمدة 28 يومًا انخفاضًا بنسبة 30 ٪ في حجم الورم المرتبط بانخفاض تعبير انزيمات الأكسدة الحلقية -2 الورمي وانخفاض كثافة الأوعية. 34 أنجيوتنسين (1-7) له تأثيرات مضادة لتولد الأوعية في نموذج الغشاء المشيمي للكتاكيت ويقلل من تعبير VEGF-A في الأورام. 35 في المختبر، Ang- (1-7) يثبط نمو خلايا سرطان الرئة من خلال تنشيط مستقبل MAS ولا يمكن منع هذا التأثير عن طريق AT1 ولا AT2 مضادات المستقبلات. 36

تؤثر حاصرات / مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين و ACE-I بشكل مختلف على مستوى ن- أسيتيل - سيريل - أسبارتيل - ليسيل - برولين (Ac-SDKP) ، محرض في البلازما والأنسجة. ن- أسيتيل - سيريل - أسبارتيل - ليسيل - برولين هو مثبط طبيعي لتكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم ، 37 في الجسم الحي عن طريق الانقسام الأنزيمي للنهاية N من thymosin beta4 بواسطة propylyl oligopeptidase (POP) ، ويتحلل فسيولوجيًا بواسطة المجال N- الطرف من ACE. قد يؤدي تراكمه أثناء تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى التوسط جزئيًا في التأثير الواقي للقلب لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومع ذلك ، تم اقتراح Ac-SDKP أيضًا ليكون مؤيدًا لتولد الأوعية: يحفز Ac-SDKP تكاثر الخلايا البطانية ، والهجرة ، وتشكيل الأنبوب بطريقة تعتمد على الجرعة ويزيد من كثافة الشعيرات الدموية في عضلة القلب في قلوب الفئران باستخدام MI. 39 كما أنه يحفز الاستجابة الوعائية في الغشاء المشيمي لجنين الدجاج ، 40 في عضلة الفأر البطنية ، وفي نموذج لنقص تروية الأطراف الخلفية المستحث جراحيًا. 41 ن- تزداد مستويات الأسيتيل-سيريل-أسبارتيل-ليسيل-برولين في الأورام الخبيثة الدموية والصلبة (الثدي والقولون والرأس والرقبة والكلى والرئة والجلد والمبيض والبروستات) كما تم الكشف عن تعزيز نشاط الملوثات العضوية الثابتة في الأنسجة السرطانية. 42 وهكذا ، من الناحية النظرية على الأقل ، لا ينبغي أن تحفز ARBs (التي لا تغير تركيزات Ac-SDKP) تكوين الأوعية عبر هذا المسار ، في حين أن ACE-I تستطيع ذلك.

أخيرًا ، قد يكون لارتفاع الرينين في حد ذاته ، كما يحدث أثناء أي نوع من أنواع حصار RAS ، عواقب ضارة. في الواقع ، يرتبط الرينين بالإضافة إلى سلفه prorenin بمستقبل الرينين (pro) [(P) RR] ويطلق الإشارات داخل الخلايا بطريقة مستقلة عن Ang II. ومن المثير للاهتمام ، أن (P) RR قد ثبت مؤخرًا أنه أحد مكونات معقد مستقبل Wnt وأنه ضروري للإشارة إلى مسار Wnt-β-catenin الكنسي على الرغم من أنه ليس بالضرورة بطريقة (P) تعتمد على RR. 43 نظرًا لأن مسار Wnt-β-catenin ضروري في بيولوجيا الخلايا الجذعية الجنينية والبالغين ، وبالتالي في السرطان ، يمكن للمرء أن يتخيل أن زيادة مستويات الرينين والبرورينين ، كما يحدث أثناء العلاج ARB (وكذلك أثناء أي نوع آخر من RAS blockade!) ، مسؤولة عن زيادة إشارات Wnt-β-catenin والسرطان. ومع ذلك ، حتى الآن ، تم توضيح دور (P) RR في إشارات Wnt-β-catenin فقط في Xenopus 43 ومن الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لإثبات هذه النتائج في الثدييات الأعلى.


ما هو الفرق بين حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين؟

تختلف حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) أكثر من غيرها في الطريقة التي تؤثر بها على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAA) ، مما يساعد على التحكم في ضغط الدم. يمكن أن تشمل الاختلافات الطفيفة الأخرى بين حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين انخفاض خطر حدوث بعض الآثار الجانبية ، وخاصة السعال المستمر مع حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. أشارت بعض الدراسات إلى أن النساء اللواتي يستخدمن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بعد نوبة قلبية لديهن معدلات بقاء أعلى من النساء اللائي يستخدمن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. في معظم النواحي الأخرى ، فإن هاتين الفئتين من الأدوية متشابهة جدًا.
تؤثر مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين على نظام RAA بطرق مختلفة قليلاً ، حيث يرتبط كلاهما بأنجيوتنسين 2. هذه مادة كيميائية قوية تشير إلى انقباض الأوعية الدموية ، ويمكن أن تسهم في ارتفاع ضغط الدم. تمنع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، مثل كانديسارتان ولوسارتان وإربيسارتان ، أنجيوتنسين 2 من الاتصال بمستقبلات الشرايين الصغيرة. هذا يعني أن الأوعية الدموية لا تضيق ، وينخفض ​​ضغط الدم.
يختلف عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين اختلافًا كبيرًا ، على الرغم من أن التأثير العام متشابه. الأدوية مثل benzapril و enalapril و lisinopril تمنع تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. يعني عدم وجود هذه المادة الكيميائية أن الأوعية الدموية تتلقى القليل من الرسائل الكيميائية لتضيق ، ويعود ضغط الدم إلى طبيعته.
ميلادي
قد يكون الاختلاف الآخر بين الاثنين هو درجة الشعور ببعض الآثار الجانبية. غالبًا ما يتم تحويل المرضى الذين يعانون من مشكلة في تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. هذا يرجع بشكل أساسي إلى أعراض السعال الصعب الذي تسببه مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. يمكن أن يكون لـ ARB هذا التأثير الجانبي أيضًا ، ولكن ليس في كثير من الأحيان ، ويكون العديد من المرضى أكثر راحة إذا انتقلوا إلى واحد.
علاوة على ذلك ، تشير الأبحاث الأولية إلى أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين قد تكون خيارًا أفضل للنساء اللواتي تعرضن لأزمة قلبية. قيمت بعض الدراسات معدلات الوفيات لدى النساء اللائي يتناولن هذه الأدوية بعد الإصابة بنوبة قلبية. تشير الدلائل إلى أن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين يبدو أنها تحسن متوسط ​​العمر المتوقع ، ولكن فقط للنساء. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسة في هذا المجال لتأكيد هذه النتائج.
على الرغم من بعض الاختلافات ، فإن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين متشابهة من نواحٍ عديدة. كلاهما موصى به لتنظيم ارتفاع ضغط الدم ، وإطالة البقاء على قيد الحياة بعد نوبة قلبية ، وإبطاء تقدم الفشل الكلوي الناجم عن مرض السكري. قد تحمي الأدوية من هذه الفئات أيضًا من السكتة الدماغية. يُقترح أيضًا أن هذه الأدوية قد تساعد في منع ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم.
هذه الأدوية لها أيضًا آثار جانبية مماثلة ، بما في ذلك الصداع والدوخة والسعال. تشمل التفاعلات الضائرة الإضافية الإسهال والطفح الجلدي والحساسية. يمكن أن تتسبب كلا الفئتين من الأدوية في حدوث عيوب خلقية خطيرة وقد تتفاعل مع نفس الأدوية ، مثل الليثيوم.


هل تتحكم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) أو عوامل أخرى في مستوى تعبير إنزيم ACE2؟ [مستقبلات فيروس كورونا] - علم الأحياء

تسبب عدوى SARS-CoV-2 خللًا في نظام الرينين والأنجيوتنسين.

نقدم الاستراتيجيات السريرية الحالية التي تحاول إعادة التوازن إلى RAS في مرضى COVID-19.

هناك اهتمام بتحفيز الذراع الواقية لـ RAS في مرضى COVID-19.

20-Hydroxyecdysone ، منشط مستقبل ماس (MasR) ، لديه القدرة على علاج COVID-19.

وصل COVID-19 ، الناجم عن فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) ، الناجم عن متلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم إلى مستويات وبائية مع آثار سلبية على الصحة العالمية والاقتصاد العالمي والمجتمع البشري. تشير الصورة السريرية لـ COVID-19 ، وحقيقة أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) هو مستقبل لـ SARS-CoV-2 ، إلى أن عدوى SARS-CoV-2 تسبب اختلالًا في نظام الرينين والأنجيوتنسين (RAS). نقوم بمراجعة الاستراتيجيات السريرية التي تحاول إعادة توازن RAS في مرضى COVID-19 باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، أو ناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 أو مستقبل ماس (MasR). نقترح أيضًا أن المنشط MasR الجديد BIO101 ، وهو عبارة عن تركيبة من الدرجة الصيدلانية من 20 هيدروكسي دايسون والتي لها خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للليف والوقاية من أمراض القلب ، يمكن أن تعيد توازن RAS وتحسن صحة مرضى COVID-19 الذين يعانون من التهاب رئوي حاد.


مقدمة

أنجيوتنسين 2 (Ang II) هو مضيق للأوعية قوي يحث على إفراز الألدوستيرون وبالتالي الاحتفاظ بالصوديوم والماء ، مما يزيد من حجم السائل المنتشر ويحافظ على ضغط الدم الطبيعي في حالات انخفاض ضغط الدم. بالإضافة إلى دوره في تنظيم ضغط الدم ، فقد ثبت أن Ang II له إجراءات التهابية وأكسدة مهمة مرتبطة بتصلب الشرايين ومتلازمات الشريان التاجي الحادة (الشكل 1).

التأثيرات المسببة للالتهابات لـ Ang II وعواقبها السريرية. 5HT = 5-هيدروكسي تريبتامين (سيروتونين) Ang II = أنجيوتنسين II AP-1 = بروتين منشط -1 AT1 المستقبل = مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول BP = ضغط الدم CD40L = CD40 يجند eNOS = تركيب أكسيد النيتريك البطاني Iκب = مثبط κB MCP-1 = بروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية MMPs = مصفوفة البروتينات المعدنية NADPH = الشكل المختزل من فوسفات النيكوتيناميد-الأدينين ثنائي النوكليوتيد NFκب = العامل النووي κB NO = أكسيد النيتريك PAI-1 = مثبط منشط البلازمينوجين -1 PI-3K = فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز ROS = أنواع الأكسجين التفاعلية TF = عامل الأنسجة TNF-α= عامل نخر الورم-α TXA2= الثرموبوكسان أ2.

يتولد Ang II في الدورة الدموية (البلازما) وفي الأنسجة - وخاصة جدار الشرايين. الخلايا البطانية هي المصدر الرئيسي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، والذي يحول الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. نظرًا لأن Angi يتم تدميره بسرعة بواسطة أنجيوتنسيناز (نصف عمر يبلغ حوالي دقيقة واحدة) ، فمن المحتمل أن تلعب أنظمة الرينين والأنجيوتنسين المحلية دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية لجدار الأوعية الدموية.

الفئتان الرئيسيتان من مستقبلات Ang II هما النوع 1 (AT1) واكتب 2 (AT2) المستقبلات. في2 المستقبلات ليست وفيرة في البالغين الأصحاء ، ومع ذلك ، يتم تنظيم هذه الفئة في الظروف المجهدة بما في ذلك إصابة الأوعية الدموية واحتشاء عضلة القلب وفشل القلب. 1 توسطت إجراءات Ang II من خلال AT1 المستقبلات - مثل تضيق الأوعية والالتهابات - تعارض تلك التي تتوسط من خلال AT2 المستقبلات ، والتي تشمل إطلاق أكسيد النيتريك (NO) ، وهو موسع وعائي مضاد للالتهابات يقلل أيضًا من تراكم الصفائح الدموية وقد يسهل عمل الأنسولين. 2 ، 3 ، 4 ، 5 ، 6 ، 7 ، 8 ، 9 عند AT1 المستقبلات غير نشطة أو محجوبة ، الإجراءات التي تتم بوساطة AT2 من المرجح أن تهيمن المستقبلات. 3 وبالتالي ، فإن الحصار المفروض على نظام الرينين والأنجيوتنسين بواسطة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (ARBs) قد يكون له تأثيرات مزدوجة: انخفاض في تضيق الأوعية وإفراز الألدوستيرون مصحوبًا بتوسع الأوعية بوساطة زيادة في NO.


تعزيز نتائج فريق الرعاية الصحية

مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هي واحدة من أكثر الأدوية استخدامًا لارتفاع ضغط الدم وفشل القلب ، لكن شعبيتها لا تعني أنها لا تحتاج إلى إدارة فريق متخصص. إلى جانب أطباء أمراض الكلى وأمراض القلب ، توصف هذه الأدوية على نطاق واسع من قبل الممرضات الممارسين ومقدمي الرعاية الأولية. في حين أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين آمنة نسبيًا ، يجب على الصيدلي فحص سجل دواء المريض للتحقق من الجرعات والتحقق من التفاعلات الدوائية. يمكن للتمريض تقديم المشورة للمريض ومراقبة التفاعلات والأحداث السلبية وإبلاغ الواصف بأي مشاكل. من المهم مراقبة وظائف الكلى ومستويات الشوارد بانتظام. نظرًا لوجود العديد من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين متاحة اليوم ، فمن المهم مواكبة الإرشادات والتوصيات ، ويمكن للصيدلي مساعدة الواصف في هذا المجال. [25] [6] [26] سيعمل نهج الفريق متعدد التخصصات على تحسين العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مما يؤدي إلى تحسين نتائج المرضى. [المستوى الخامس]