معلومة

هل حاملات الزيجوت المتماثلة للأليل CCR5-Δ32 محصنة تمامًا ضد جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المعروفة؟

هل حاملات الزيجوت المتماثلة للأليل CCR5-Δ32 محصنة تمامًا ضد جميع سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المعروفة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أو هل هناك دليل موثق على أن حاملًا واحدًا متماثل الزيجوت يصاب بفيروس نقص المناعة البشرية ويبقى مصابًا؟


أود أن أقول لا. بعض سلالات فيروس نقص المناعة البشرية هي X4-tropic وليست R5 مدارًا. هذا يعني أن الفيروس يستخدم مستقبلات CXCR4 وليس CCR5 للدخول إلى الخلية الإيجابية CD4.


CCR5-32 علم الأحياء وتحرير الجينات وتحذيرات لمستقبل CRISPR-Cas9 كأداة لتحرير الجينات البشرية والإنسانية

لم تعمل التقنيات الطبية الحيوية على تحسين صحة الإنسان فحسب ، بل ساعدت أيضًا في خلق الحياة البشرية. منذ الولادة الأولى لطفل يتمتع بصحة جيدة عن طريق الإخصاب في المختبر (IVF) قبل 40 عامًا ، كان التلقيح الاصطناعي هو العلاج الأساسي للأزواج الذين يعانون من العقم. هذه التكنولوجيا ، بالإضافة إلى الاختبارات الجينية التي يمكن الوصول إليها بشكل متزايد ، جعلت من الممكن لعدد لا يحصى من الأزواج إنجاب الأطفال. منذ أن تم وصف التحرير الجيني لـ CRISPR-Cas9 في عام 2015 ، كانت قدرته على استهداف الأمراض الوراثية متوقعة كثيرًا. ومع ذلك ، أدت إمكانية استخدام تقنية CRISPR-Cas9 لتعديل السلالة الجرثومية البشرية إلى العديد من المخاوف من "الأطفال المصممين" وانتشار المخاوف بشأن تأثير هذه التكنولوجيا على التطور البشري وآثارها في الداروينية الاجتماعية. بالإضافة إلى هذه المخاوف الأخلاقية / الأخلاقية ، لا يزال هناك العديد من المجهول حول تقنية CRISPR-Cas9 والنتائج غير المتوقعة التي لا نهاية لها لتحرير الجينات.

أساليب

في هذه الورقة ، نقوم بتحليل التقدم الحالي لتقنية CRISPR-Cas9 ومناقشة المزايا النظرية لبعض الاختلافات الأليلية في جين CC chemokine receptor 5 (CCR5) في وضع المخاوف الأخلاقية / الأخلاقية الحديثة المتعلقة بتحرير الجينات باستخدام CRISPR-Cas9 النظام.

نتائج

تم تسليط الضوء على حالات عدم اليقين هذه مؤخرًا من خلال ولادة توائم صينيين لهما مستقبل Chemokine 5 C-C (CCR5) تم تعطيل الجين عبر CRISPR-Cas9 ليكون وقائيًا نظريًا من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. تعد إشارات CCR5 أمرًا بالغ الأهمية لنجاح عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) والأشخاص الذين يعانون من تعطيل نشاط متماثل الزيجوت CCR5-Δ32 لقد ثبت أن الطفرات محمية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. أولئك الذين لديهم CCR5-Δ32 / Δ32 للطفرة أيضًا مرونة عصبية أكبر ، مما يسمح بتحسين الشفاء من الصدمات العصبية ، ويقلل من اعتلال عضلة القلب شاغاس. ومع ذلك ، فإن CCR5-Δ32 / Δ32 وقد ارتبطت الطفرة أيضًا بالمظاهر السريرية المبكرة لعدوى غرب النيل ، والآثار الغامضة على وظيفة ناقضة العظم ، وزيادة معدل الوفيات بمقدار أربعة أضعاف من عدوى الأنفلونزا. هذه الآثار الصحية الضارة ، بالإضافة إلى العامل المربك وهو أن أطفال كريسبر هؤلاء لا يحملون هذا بالضبط CCR5-Δ32 / Δ32 الطفرة ، تؤدي إلى العديد من الأسئلة المتعلقة بمستقبل صحة الأطفال والألغاز الأخلاقية لميلادهم. لم يكتمل إنشاء وولادة هؤلاء الأطفال بأي إشراف علمي أو أخلاقي أو حكومي ، مما أدى إلى رفض تسريع المحادثات بشأن اللوائح العالمية لتحرير الجينات البشرية.

الاستنتاجات

على الرغم من أنه يمكننا محاولة تنظيم الاستخدام الأخلاقي والمتعلق بالصحة فقط لهذه التكنولوجيا ، إلا أن الإشراف الأخلاقي والحكومي يجب أن يُستكمل باللوائح الفنية. على سبيل المثال ، يجب استخدام تسلسل الجينوم الكامل للقضاء على الطفرات غير المستهدفة التي يمكن أن تؤثر على صحة وسلامة الأطفال المولودين في هذه العملية. مثل Pandora’s Box ، لا يمكننا التظاهر بنسيان تقنية CRISPR-Cas9 ، كل ما يمكننا فعله هو ضمان استخدام آمن وأخلاقي ومنصف لهذه التكنولوجيا.

باعتبارها أداة تحرير الجينوم المتاحة الأكثر كفاءة ودقة ، تقدم تقنية CRISPR-Cas9 طريقة فعالة وخاسرة التكلفة للتحرير الجيني لم تكن متوفرة من قبل. أدى توفر هذه التقنية إلى تغيير جذري في مجال الطب الحيوي ولديه القدرة على تغيير الرعاية الصحية البشرية بشكل جذري [1،2،3]. لقد جعل النمذجة المختبرية للطفرات البشرية ممكنة ، وزاد من سرعة النماذج الحيوانية المعدلة وراثيًا ، وجعل علاج الأمراض الوراثية أكثر من مجرد حلم. في الواقع ، أبلغت تجربة سريرية تجريبية في فقر الدم المنجلي عن نتائج أولية واعدة في أول مريض عولج على الإطلاق باستخدام العلاج الجيني CRISPR-Cas9 [4] وهناك العديد من التجارب الجارية الأخرى التي تقيِّم العلاج الجيني في أمراض الدم [5]. لا تقتصر قوة تقنية CRISPR-Cas9 على تصحيح الطفرات الجينية المسببة للأمراض ، بل تُعتبر أيضًا طريقة للاستفادة من السمات الجينية المتأصلة في بعض المجموعات السكانية. على سبيل المثال ، مستقبلات Chemokine 5 C-C (CCR5) Δ32 طفرة وجدت في

11٪ من سكان شمال أوروبا معروفون بقدرتهم على الحماية من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. في العام الماضي ، تم تصميم فتاتين صينيتين توأمتين بواسطة CRISPR-Cas9 لحمل a CCR5 الجين مع خصائص مماثلة ل CCR5-32 ، على وجه التحديد لتكون مقاومة لفيروس نقص المناعة البشرية. وقد سلط الإعلان عن هذه الولادات غير المتوقعة الضوء على الخوف من حقبة جديدة من تحسين النسل التي أحدثتها تقنية CRISPR-Cas9. نناقش هنا الآثار الوقائية والضارة لهذه الطفرة ونساهم في المحادثة الأخلاقية والفلسفية والتنظيمية المستمرة مع اعتبارات تتعلق بالسلامة الفنية لتقنية CRISPR-Cas9 في البشر.

ال CCR5 تم التعرف على الجين لأول مرة في عام 1977 [6] ولكنه لم يصبح موضوعًا ذا اهتمام عام كبير حتى عام 2009 ، عندما تم زرع فرد مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية بنخاع عظم من متبرع متماثل اللواقح. CCR5-32 طفرة ، أصبحت سلبية لفيروس نقص المناعة البشرية على الرغم من التوقف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ARV) [7]. تأسست دراسة الحالة السريرية هذه على عقود من العمل تظهر دور CCR5 كمحفز مشارك في وظيفة الخلايا التائية ، وتفعيلها ، وإنتاج الخلايا التائية المحددة للمستضد [8]. أظهرت هذه الدراسات أن CCR5-32 طفرة تسبب حذف 32 زوجًا قاعديًا في CCR5، مما يؤدي إلى التعبير غير الوظيفي عن هذا الجين الذي لا يتم توطينه على سطح الخلية. أدت هذه النتائج الآلية جنبًا إلى جنب مع اكتشاف CCR5 كمستقبل مشترك ضروري لدخول سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المدارية الضامة [9 ، 10] إلى زيادة الاهتمام بهذا الجين كهدف لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية والعمليات المناعية الأخرى.

CCR5 وقد ثبت أيضًا أن عمليات الحذف توفر الحماية ضد مسببات الأمراض الأخرى ، بما في ذلك الجدري والفيروسات المصفرة مثل حمى الضنك وزيكا وفيروس غرب النيل [11]. في الواقع ، يُعتقد أن أمراض الجدري المتوطنة في أوروبا هي الضغط الانتقائي الذي أدى إلى زيادة وجود الأليل في السكان الأوروبيين [11]. CCR5 كما وجد أن الحذف يقي من العدوى غير الفيروسية. وجدت التقارير المبكرة CCR5-Δ32 الحذف للوقاية من اعتلال عضلة القلب الالتهابي في المرضى الذين يعانون من مرض شاغاس المزمن [12]. هذه النتيجة كانت محل نزاع مؤخرًا في تحليل تعدد الأشكال بين مرضى داء تشاج من النوع البري ، متغاير الزيجوت ، ومتماثل الزيجوت [13]. ومع ذلك ، فإن دراسة برازيلية لتعدد الأشكال الوراثي CCR1, CCR5، وروابطهم CCL2 و CCL5، على التوالي ، وجد أن CCL5-CCR1 هو الهدف لتحفيز المناعة من المثقبية الكروزية عدوى. تم العثور على متغيرات معينة من CCL5-CCR1 لاحقًا لتكون وقائية بشكل كبير ضد مرض شاغاس [14]. خارج عالم الأمراض المعدية ، CCR5 تم العثور أيضًا على دور في التعافي العصبي من السكتة الدماغية وإصابات الدماغ الرضحية (TBI) من خلال تنظيم إشارات CREB (بروتين ربط عنصر استجابة cAMP) و DLK (بروتين يشبه دلتا 1) [15]. جوي وآخرون. حدد لأول مرة التعبير عن CCR5 في الخلايا العصبية القشرية بعد السكتة الدماغية واكتشف لاحقًا الضربة القاضية العصبية لـ CCR5 يؤدي إلى ظهور نتوءات قشرية محسنة أثناء التجديد والحفاظ على العمود الفقري المتشقق [15]. تم تأكيد هذه الموجودات في المختبر لاحقًا على أنها مهمة سريريًا في تحليل 1563 مريضًا بالسكتة الدماغية (300 حاملات CCR5-Δ32 مقابل 1265 من غير الحاملين) في مجموعة تل أبيب للسكتة الدماغية الحادة (TABASCO). المرضى الذين يعانون من طفرة فقدان الوظيفة Δ32 / Δ32 CCR5 يتعافى بشكل أسرع من السكتة الدماغية مع قياسات محسّنة للذاكرة والوظيفة اللفظية والانتباه - مما يشير إلى تحسن اللدونة العصبية [15]. في حين CCR5 ذات صلة سريريًا بهذا التنوع الواسع من الأمراض ، فقد كانت أهميته في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية هي الأكثر دراسة في البيئة السريرية.

بصفته بروتينًا مدمجًا بغشاء الخلية مع سبعة أجزاء عبر الغشاء وثامن حلزون ألفا موازٍ لغشاء البلازما ، يظهر CCR5 على سطح الخلية ويعمل جنبًا إلى جنب مع مستقبلات CD4 كموقع الالتحام الأولي لسطح HIV PG120-PG41 بروتين. يسمح هذا الارتباط الأولي بين مستقبلات HIV PG120-PG41 و CCR5 و CD4 بالغزو الفيروسي الأولي والعدوى اللاحقة والتكرار (الشكل 1 أ). يُعرف موقع الربط الأساسي على CCR5 لـ HIV PG120-PG41 باسم 2D7. يقع على العنصر خارج الخلية الثالث (الحلقة الثانية) للغشاء المدمج CCR5 ويعمل جنبًا إلى جنب مع موقع ربط PA12 ومجالات ارتباط بروتين G الموجودة في أول عنصر خارج الخلية من CCR5. تصف طفرة CCR5-Δ32 حذف 32 زوجًا أساسيًا قبل الحلقة الهيكلية 2D7 مباشرة. ينتج عن هذا إنشاء كودون توقف سابق لأوانه ، وبالتالي ، غياب الحلقة 2D7 اللازمة للربط الفيروسي لفيروس العوز المناعي البشري ، ولكنه يحافظ على موقع الربط PA12 (الشكل 2). تعيق هذه الطفرة الارتباط المزدوج لفيروس نقص المناعة البشرية: عن طريق إزالة مجال الربط 2D7 الضروري ومن خلال جعل البروتين عصاريًا خلويًا. قام حوالي 10٪ من سكان أوروبا بإقران الطفرات الخاطئة C20S و C178R أو C101X و FS299 ، والمعروفة مجتمعة باسم CCR5-32 ، الذي يحمي من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية عن طريق تثبيط عملية الالتحام الفيروسي الأولية (الشكل 1 ب) [16 ، 17].

عملية الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية (أ): يرتبط HIV GP-120 أولاً بكل من CD4 و CCR5 على سطح الخلية ، وهي الخطوة الأولى في الغزو الفيروسي والمزيد من التكاثر الفيروسي. الآلية الجزيئية لـ CCR5 في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والتأثير الوقائي للهيولي CCR5-Δ32 ضد عدوى HIV-1 (ب)

هيكل الغشاء متكامل CCR5. تم تمييز العناصر المهمة في ربط وبنية فيروس نقص المناعة البشرية (موقع ربط PA12 وموقع ربط 2D7 ، ومواقع ارتباط كبريتات التيروزين وربط بروتين G). يُشار إلى موقع الحذف CCR5-Δ32 بمثلث ويتم العثور عليه قبل موقع الربط 2D7 مباشرةً. ينتج عن الطفرة في هذا الموقع كودون توقف سابق لأوانه ، وبالتالي حذف جميع هياكل البروتين بعد هذا الموقع ، مما يؤدي إلى فقدان موقع الربط 2D7 و CCR5 الخلوي.

منذ الحماية النظرية لـ CCR5-32 / Δ32 ضد فيروس نقص المناعة البشرية تم دعمه سريريًا من خلال علاج مريض مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية تم زرعه بنخاع عظم من متماثل اللواقح CCR5-32 مانح [7] ، احتمالية CCR5-32 كعلاج علاجي لفيروس نقص المناعة البشرية تمت مناقشته وتوقعه إلى حد كبير [8 ، 17 ، 18]. ومع ذلك ، فإن معظم الدراسات الخاضعة للرقابة والتنظيم لا تزال في مرحلة ما قبل السريرية باستخدام الخلايا الجذعية البشرية أو نماذج الفئران. أنشأت مجموعة Deng نظامًا لتحرير الجينات CRISPR / Cas9 في الخلايا الجذعية المكونة للدم CD34 + البشرية (HSPCs) والتي سمحت لفترة طويلة CCR5 استئصال. أظهرت الفئران المزروعة بهذه HSPCs المحذوفة من CCR5 مقاومة دائمة لفيروس نقص المناعة البشرية -1 في الجسم الحي [19]. وجدت دراسة أخرى تحرير المستقبلات المشتركة CCR5 و CXCR4 بواسطة CRISPR-Cas9 لحماية خلايا CD4 + T من عدوى HIV-1 في المختبر [20]. على الرغم من أن مجموعة أخرى كانت قادرة على الزرع بنجاح وتحقيق الانخراط طويل الأمد في HSPCs المعدلة بواسطة CRISPR في المريض ، إلا أنهم كانوا قادرين فقط على تعطيل 5 ٪ من وظيفة CCR5. ألمحت هذه النتيجة غير المتوقعة إلى عوامل غير متوقعة في التحرير في الجسم الحي ، وبالتالي أوقفت الدراسة خوفًا من الإضرار بصحة المريض [21 ، 22]. على الرغم من عدم وجود فهم كامل لل CCR5 إثبات الجينات واختبارات ما قبل السريرية غير المكتملة CCR5 ليكون التلاعب الجيني حميدًا ، فقد قفز البعض بالفعل إلى التلاعب بالجينوم البشري. في العام الماضي ، أعلن Jiankui He ، الباحث في الجامعة الجنوبية للعلوم والتكنولوجيا في Guandong ، الصين عن ولادة توأمان كان قد تلاعب في جينوماتهما بواسطة CRISPR-Cas9 ليكونا غير فعالين. CCR5. تم إجراء هذا التحرير في محاولة لحماية الرضع من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. أثارت هذه التجربة غير المنظمة على الفور قلقًا كبيرًا بشأن التأثير الأخلاقي لهذه التجربة البشرية وحصلت على إدانة عالمية للتقدم في التجارب البشرية دون احتياطات وتقييمات السلامة الكافية.

في حين أن استخدام تقنية CRISPR-Cas9 كأداة لتحسين النسل أمر محير من الناحية الأخلاقية ويصعب تبريره نظرًا للآثار المترتبة على صحة الإنسان والتطور والمساواة الاجتماعية ، فمن السذاجة القول إن تقنية CRISPR-Cas9 لن يتم استخدامها من قبل الآباء المستقبليين والعلماء لتقديمها. أساس مفيد لأطفالهم. وبالتالي ، فإن أفضل مسار عمل يمكن أن تقدمه مؤتمرات القمة العالمية بشأن تحرير الجينوم هو السماح الدقيق والقيود المفروضة على تحرير الجينوم والعقوبات المحددة لكل من الباحث والحكومات المحلية / الفيدرالية المسؤولة عن إنفاذ اللوائح. قد يكون المرض الوراثي الناجم عن طفرات نقطية محددة هو الأهداف الأكثر واقعية لتناوب السلالة الجرثومية. على سبيل المثال ، تصحيح طفرة النقطة التي تسبب طفرة الجلوتامين في مرض الخلايا المنجلية يمكن أن تحرر الأجيال المستقبلية من التهديد المستمر لأزمات الألم والقضاء على مخاطر الإصابة بالصدر والسكتة الدماغية الحادة التي غالبًا ما تودي بحياة هؤلاء المرضى. ومع ذلك ، حتى في هذه الحالات الواضحة ، ما زلنا بحاجة إلى مزيد من البيانات حول الفترة الزمنية المحددة التي يكون خلالها تغيير الخط الجرثومي آمنًا للجنين. ومع ذلك ، لضمان السلامة المنهجية على الأقل لاستخدام CRISPR-Cas9 في البشر ، يجب تلبية جانبين تقنيين: الفهم الكامل للجين الذي يتم تغييره والتحكم الكامل في التأثيرات خارج الهدف لتحرير CRISPR-Cas9. تحرير CCR5 لا يتناسب مع الشرط الأول مثل تلك المتماثلة اللواقح لـ CCR5- طفرة Δ32 لها آثار سلبية غير متوقعة مثل المظاهر السريرية السابقة لعدوى غرب النيل [23] ، واحتمال مضاعف أربعة أضعاف للوفاة من عدوى الأنفلونزا [24] ، ووظيفة ناقضة العظم غير المواتية [25]. بالإضافة إلى ذلك ، أبلغت العديد من المنشورات عن طفرات غير متوقعة خارج الهدف تم إنشاؤها بواسطة CRISPR-Cas9. على الرغم من أن أحد المنشورات التي تم سحبها أظهر عددًا قليلاً من الأحداث الطفرية غير المتوقعة [26] ، إلا أن إحدى الدراسات وجدت طفرات نادرة ولكنها ملحوظة [27] ، ووجدت عدة دراسات أخرى عمليات حذف كبيرة [28 ، 29] ، بينما وجدت دراسة أخرى عمليات حذف وإدخال معقدة غير قابلة للتفسير في الفئران الناتجة عن كريسبر-كاس 9. [30]. على هذا النحو ، يحتاج التوائم CCR5 إلى المراقبة لكل من الآثار المعروفة المحتملة ، مثل زيادة التعرض لعدوى الأنفلونزا ، ونمو العظام غير الطبيعي والظروف المناعية الأخرى ، ويتطلب أيضًا مراقبة دقيقة لنموهم العام وتطورهم للتأثيرات غير المتوقعة.

حتى في حالة التغلب على هذه المجهول ، فقد تظل هناك عمليات حذف صغيرة أو عمليات إدخال تسبب طفرات ضارة في تغيير الإطار ، أو تأثيرات نادرة لا يزال يتعين علينا تحديدها. على هذا النحو ، فإن الطريقة الوحيدة لضمان دقة تشفير الخلايا المعدلة هي عن طريق تسلسل الجينوم الكامل لكل خلية معدلة مقارنة بجينومات الوالدين. سيتطلب فحص الأمان هذا بحد ذاته مزيدًا من التطوير التكنولوجي الذي يسمح بتسلسل الجينوم الكامل السريع وغير المكلف وتحليله أثناء تواجده في النافذة الضيقة للأجنة القابلة للزرع. حتى هذه الاحتياطات لن تأخذ في الحسبان العوامل اللاجينية التي قد تؤثر على النمو والتطور. إذا تم حل المضاعفات الناتجة عن هذه العناصر المحددة ، فلا يزال هناك عدد لا يحصى من العوامل غير المعروفة في تقنية CRISPR-Cas9 التي يجب أن تقدم احتياطيًا تكنولوجيًا مستقلًا ضد التحرير الجيني البشري بغض النظر عن المعضلة الأخلاقية / الأخلاقية (الشكل 3). نقترح أنه يجب أن يكون هناك نقاش عالمي سنوي أكثر نشاطًا لتحديد الطفرات المحددة التي يجب السماح بأبحاث تحرير الجينات البشرية بشأنها ، وأن تقتصر هذه الجينات على تلك التي من شأنها حل المشكلات السريرية الواضحة (أي. مرض فقر الدم المنجلي وأمراض أخرى ذات أسباب طفرية معروفة). من الناحية المثالية ، ستكون هيئة الخبراء هذه قادرة أيضًا على تقديم المشورة إلى اتحاد متعدد الجنسيات مثل الأمم المتحدة بشأن الإجراءات العقابية والتحفيزية المناسبة اللازمة لثني الأفراد والمؤسسات عن دعم تحرير الجينوم البشري غير المصرح به.

مزايا وعيوب CCR5-Δ32 / Δ32 (أ) و CRISPR-Cas9 (ب) تحرير الجينوم


مراجع

بيرغر إي إيه ، ميرفي بيإم ، فاربر جم. مستقبلات Chemokine كمستقبلات HIV-1: الأدوار في دخول الفيروس ، المدارية ، والمرض. Annu Rev Immunol 1999 17: 657–700.

Ansari-Lari MA ، Liu XM ، Metzker ML ، Rut AR ، Gibbs RA. مدى الاختلاف الجيني في الجين CCR5. نات جينيه 1997 16: 221–222.

كارينجتون إم ، كيسنر تي ، جيرارد ب ، إيفانوف إس ، أوبراين إس جيه ، دين إم. الأليلات الجديدة لجين المستقبل الكيميائي CCR5. أنا J Hum Genet 1997 61: 1261–1267.

هوارد أوم ، شيراكاوا أك ، توربين جا وآخرون. تؤثر متغيرات المجال خارج الخلية وعبر الغشاء CCR5 التي تحدث بشكل طبيعي على مستقبلات HIV-1 المشتركة ووظيفة ربط الترابط. J بيول كيم 1999 274: 16228–16234.

بلانبين سي ، لي ب ، تاكوين إم وآخرون. تتكرر الأليلات المتعددة غير الوظيفية لـ CCR5 في العديد من التجمعات البشرية. دم 2000 96: 1638–1645.

دين م ، كارينجتون م ، وينكلر سي وآخرون. التقييد الجيني لعدوى HIV-1 والتقدم إلى الإيدز عن طريق حذف أليل الجين الهيكلي CKR5. علم 1996 273: 1856–1862.

Samson M ، Libert F ، Doranz BJ et al. مقاومة عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1 لدى الأفراد القوقازيين الذين يحملون أليلات طافرة لجين المستقبل الكيميائي CCR-5. طبيعة سجية 1996 382: 722–725.

ليو آر ، باكستون وا ، تشوي إس وآخرون. عيب متماثل الزيجوت في مستقبلات HIV-1 المسببة لمقاومة بعض الأفراد المعرضين بشكل مضاعف لعدوى HIV-1. زنزانة 1996 86: 367–377.

مارتينسون جيه جيه ، تشابمان إن إتش ، ريس دي سي ، ليو واي تي ، كليج جي بي. التوزيع العالمي لحذف الجين CCR5 32-basepair. نات جينيه 1997 16: 100–103.

Libert F و Cochaux P و Beckman G et al. طفرة deltaCCR5 التي تمنح الحماية ضد HIV-1 في سكان القوقاز لها أصل واحد وحديث في شمال شرق أوروبا. همهمة مول جينيه 1998 7: 399–406.

ستيفنس جي سي ، رايش دي ، جولدستين دي بي وآخرون. تأريخ أصل أليل مقاومة الإيدز CCR5-Delta32 من خلال اندماج الأنماط الفردانية. أنا J Hum Genet 1998 62: 1507–1515.

هاميل إس. الحمض النووي القديم: الاسترداد والتحليل. موسوعة الجينوم البشري. مجموعة نيتشر للنشر: لندن ، 2003.

هاميل إس. كتابة الحمض النووي القديم. الأساليب والاستراتيجيات والتطبيقات. سبرينغر: هايدلبرغ ، 2002.

كوبر أ ، بوينار إتش إن. الحمض النووي القديم: افعل ذلك بشكل صحيح أو لا تفعله على الإطلاق. علم 2000 289: 1139.

دين م ، كارينجتون م ، أوبراين سج. تعدد الأشكال المتوازن المختار من قبل الجينات عكس الأمراض المعدية البشرية. Annu Rev Genomics Hum Genet 2002 3: 263–292.

Lalani AS ، Masters J ، Zeng W et al. استخدام مستقبلات الكيموكين بواسطة فيروسات الجدري. علم 1999 286: 1968–1971.

جالفاني أب ، سلاتكين م. تقييم الطاعون والجدري كضغوط انتقائية تاريخية للأليل CCR5-Delta 32 المقاوم لفيروس نقص المناعة البشرية. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 2003 100: 15276–15279.

Mecsas J، Franklin G، Kuziel WA، Brubaker RR، Falkow S، Mosier DE. طفرة CCR5 وحماية الطاعون. طبيعة سجية 2004 427: 606.

Bramanti B، Hummel S، Schultes T، Herrmann B. ترددات الأليلات STR في مجموعة هيكل عظمي ألماني. أنثروبول آنز 2000 58: 45–49.

شولتس تي ، هاميل إس ، هيرمان ب. تضخيم المعاملات المشبوهة للكروموسومات Y من مواد الهيكل العظمي القديمة. همهمة جينيه 1999 104: 164–166.

شميت د ، هاميل إس ، هيرمان ب. اتصال موجز: يحسن تعدد الإرسال X / Y-PCR تحديد الجنس في تحليل aDNA. أنا J فيز أنثروبول 2003 121: 337–341.

Bramanti B ، Hummel S ، Chiarelli B ، Herrmann B. تحليل الحمض النووي القديم لطفرة دلتا F508. همهمة بيول 2003 75: 105–115.

بارون إتش ، هاميل إس ، هيرمان ب. المتفطرة السلية الحمض النووي المعقد في عظام الإنسان القديمة. J Archaeol Sci 1996 23: 667–671.


مناقشة

التحليلات المبكرة لـ CCR5 فيما يتعلق بانتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 وتطور المرض ، ركز بشكل أساسي على مجموعات من الرجال البيض ، والذين يكون انتشار الأليل & # x0039432 & # x0223c10٪ [4 & # x020138]. ومع ذلك ، فإن انتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 في جميع أنحاء العالم يحدث الآن بشكل متساوٍ تقريبًا في كلا الجنسين [1] وهو أكثر انتشارًا في السكان غير البيض ، الذين لديهم تواتر أقل بكثير من & # x0039432 الأليل ، مقارنة بالسكان البيض [4]. قمنا بتحليل ارتباط CCR5 النمط الجيني المصاب بعدوى HIV-1 في WIHS ، مجموعة كبيرة في الغالب غير بيضاء من HIV-1 & # x02013 المصابة و & # x02013 المصابة. وجدنا أنه من بين 2605 امرأة في WIHS ، ارتبط وجود النمط الجيني متغاير الزيجوت & # x0039432 بمعدلات أقل للإصابة بفيروس HIV-1 ، مما يشير بقوة إلى حماية جزئية ضد انتقال HIV-1. أبلغت دراستان أترابيتان سابقتان شملت النساء أيضًا عن دليل على الحماية الجزئية لـ & # x0039432 متغاير الزيجوت [5 ، 10]. ثلاثة تحقيقات أخرى ، ومع ذلك ، لم تجد تأثير وقائي لدى النساء ، ربما بسبب القوة الإحصائية المنخفضة في هذه الدراسات الأصغر [9 ، 11 ، 12].

وجدنا أن الارتباط بين & # x0039432 التركيب الوراثي متغاير الزيجوت والحماية الجزئية من انتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 كان ذا دلالة إحصائية بين البيض. بسبب التردد المنخفض للأليل & # x0039432 في السكان غير البيض ، من الصعب تقييم التأثير الوقائي للحالة غير المتجانسة في المجموعات العرقية والإثنية الأخرى ، حتى مع حجم العينة الكبير. في مجموعة WIHS ، كان التردد الأليلي & # x0039432 هو 0.018 بين 1431 أسودًا و 0.024 بين 640 لاتينيات ، بينما كان التردد أعلى بكثير بين البيض ، 0.068 ، وهو ما يتوافق مع نتائج الدراسات الأخرى [4]. كان للزيجوت المتغاير في جميع المجموعات المعرضة لخطر الانتقال معدلات أقل من عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1 ، على الرغم من أن تعاطي المخدرات بالحقن كان الفئة الوحيدة التي وصل فيها التأثير الوقائي المفترض إلى دلالة إحصائية. نظرًا لأن الأفراد في فئة متعاطي المخدرات بالحقن قد يكون لديهم أيضًا مخاطر من جنسين مختلفين أو مخاطر نقل الدم [20 ، 21] ، لم نتمكن من التمييز بشكل كامل بين تأثير النمط الجيني متغاير الزيجوت & # x0039432 على الجنس مقابل الانتقال بالحقن.

من الناحية المثالية ، لدراسة تأثير CCR5 النمط الجيني أو أي سمة أخرى من سمات الجينات المناعية حول انتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 إلى النساء ، سنحتاج إلى تحديد الآلاف من النساء المعرضات لخطر كبير وغير المصابات ومتابعتهن مستقبليًا لسنوات عديدة. تم إجراء هذا النوع من الدراسة إلى حد ما في مجموعات يغلب عليها الذكور ، ومعظمهم من البيض [5 & # x0201312 ، 26 ، 27]. للتحقيق في انتقال العدوى ، سيكون الفوج المثالي متنوعًا عرقيًا وجينيًا. بالإضافة إلى ذلك ، سيستمر الأشخاص الخاضعون للدراسة في إظهار معدل كبير من الانقلاب المصلي ، على الرغم من جهود الباحثين المثلى لتقليل المخاطر [28]. سيكون هذا الفوج & # x0201cincident & # x0201d مكلفًا ومعقدًا من الناحية اللوجستية. نظرًا لعدم جدوى دراسة النقل المثالية ، فقد شاركنا في دراسة التاريخ الطبيعي الكبيرة متعددة المراكز ، WIHS.

تشير الدراسة الحالية إلى أهمية العوامل المناعية في انتقال فيروس العوز المناعي البشري -1 ، على الرغم من أنها تفحص مجموعة & # x0201c المتكاثرة & # x0201d وتستخدم تصميم التحكم في الحالات. ومع ذلك ، فإن الاستدلال محدود ، لأن حدوث العدوى لم يتم ملاحظته فعليًا ، فقد توجد تشوهات غير مرئية في البيانات ، مثل فقدان الأشخاص المحتملين المصابين بمرض سريع التقدم والذين ماتوا قبل تجنيدهم في WIHS [29]. من الجدير بالذكر أن التمثيل الناقص المنهجي للأشخاص الذين يعانون من تقدم سريع للمرض في دراستنا كان سيقلل من قوتها الإحصائية ولكنه لم يكن ليقدم التحيز. في جميع طبقات تعداد خلايا CD4 + الأساسي ، تم اقتراح ارتباط وقائي للنمط الوراثي متغاير الزيجوت و HIV-1 CCR5 & # x0039432 ، على الرغم من أن القوة والأهمية الإحصائية للارتباط كانت أقل بين الأشخاص الذين لديهم تعداد خلايا CD4 + أعلى من أولئك الذين لديهم تعداد خلايا CD4 + أعلى من أولئك الذين لديهم التهم أقل. لا يمكننا استبعاد تفاعل العرق / الإثنية أو المظهر الجانبي المناعي مع التقدم السريع أو مع الإصابة السابقة بفيروس HIV-1 ، لأننا لا نعرف تاريخ الانقلاب المصلي لهؤلاء الأشخاص. ومع ذلك ، فإن الاتجاه المتسق للحماية عبر جميع طبقات تعداد خلايا CD4 + يشير إلى أن أي تفاعل من هذا القبيل سيعدل فقط قوة الارتباط ، بدلاً من إرباكه.

حددت التحليلات متعددة المتغيرات العرق والعرق كمعدلات للتأثير على أساس الارتباط السلبي للحالة المتغايرة الزيجوت & # x0039432 مع خطر الإصابة بفيروس HIV-1 (على سبيل المثال ، OR & # x0003c1) ، كانت النساء البيض غير اللاتينيات اللائي لديهن تعداد أقل لخلايا CD4 + أقوى ، ارتباطات مهمة ، في حين أن جميع النساء الأخريات كان لديهن ارتباطات أضعف ، غير مهمة ولكنها مع ذلك وقائية (أي أن جميع المجموعات الفرعية لديها OR & # x0003c1). لذلك ، لا يمكننا إصدار عبارات نهائية قد تنطبق على جميع المجموعات الفرعية.

اتساق تقديرات نقطة OR الخاصة بنا هو & # x0003c1 في كل عرق ومجموعة عرقية ، كل مجموعة خطر انتقال ، كل مجموعة فرعية تعداد خلايا CD4 + ، وفي جميع تعداد خلايا CD4 + حسب العرق / المجموعات العرقية. على الرغم من مخاوف القوة الإحصائية التي كشفت عنها تحليلات المجموعات الفرعية التي لم تكن مبنية على فرضيات سابقة ، فإن الدراسة الحالية تشير بقوة إلى أن الحماية الجزئية من عدوى HIV-1 تمنحها CCR5 & # x0039432 النمط الجيني متغاير الزيجوت. لن يكون مفاجئًا أن & # x0039432 قد يؤدي أيضًا إلى إبطاء تطور المرض ، لكن لا يمكننا معالجة هذه المشكلة من خلال تصميم الدراسة & # x0201cprevalent & # x0201d. قد تؤكد مجموعة & # x0201cincident & # x0201d تحليل المقطع العرضي الخاص بنا ، ولكن من غير المحتمل إجراء دراسة انتقال محتملة بقوة كافية بسبب تعقيدها وتكلفتها [26 ، 27 ، 29 & # x0201331].

لاحظت الدراسات السابقة معدلًا أبطأ لتطور المرض بين HIV-1 & # x02013 infected & # x0039432 heterozygotes الذين لم يتم علاجهم بالعلاج الفعال بمضادات الفيروسات القهقرية (HAART) [5 & # x020137]. تأثير CCR5 النمط الجيني على حمل الفيروس وعدد خلايا CD4 + ، والتي تؤثر على معدل تطور المرض ، شوهدت في وقت مبكر ولكن ليس في عدوى HIV-1 المتقدمة [6 ، 32 ، 33]. هناك عاملان يعيقان قدرتنا على النظر في هذا السؤال: معظم النساء في WIHS يتلقين HAART ، و WIHS عبارة عن مجموعة من النساء المصابات بمرض متقدم نسبيًا [5 ، 19].

في هذا التحليل لتأثير CCR5 النمط الجيني لعدوى HIV-1 عند النساء ، وجدنا أن & # x0039432 متغايرة الزيجوت كانت أقل عرضة للإصابة بفيروس HIV-1 ، مما يشير إلى وجود مقاومة جزئية لانتقال العدوى. من الممكن أن يكون الجنس قد ساهم في النتائج المختلفة في مجموعتنا ، مقارنة بتلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا لمجموعات الدراسة التي يغلب عليها الذكور. قد تختلف طرق وآليات الإصابة بفيروس HIV-1 بين الرجال والنساء. وقد وثقت الدراسات الحديثة ، بما في ذلك دراسة قارنت WIHS بالدراسة الفوجية متعددة المراكز للإيدز ، وهي مجموعة كبيرة من الرجال ، مثل هذه الاختلافات الخاصة بالجنس في بيولوجيا HIV-1 [14 & # x0201318].

قد يكمن تفسير محتمل للاختلاف الخاص بالجنس في التعبير المتغير لمستقبلات CCR5 في الأنسجة المختلفة ، مثل تلك الموجودة في المهبل والمستقيم. تم الإبلاغ عن التعبير التفاضلي لـ CCR5 في الجهاز التناسلي للأنثى مقابل ذلك في الدم والأنسجة الأخرى [34 ، 35]. بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن مستوى التعبير CCR5 يزداد في الجهاز التناسلي الأنثوي بسبب الأمراض المنقولة جنسياً والبروجسترون [36]. نظرًا لأن الرجال والنساء يتعرضون جنسيًا لفيروس HIV-1 من خلال أنسجة مختلفة ، فإن الاختلافات الكمية في تعبير CCR5 في تلك الأنسجة قد توفر أساسًا للحماية الجزئية ضد انتقال HIV-1 في & # x0039432 متغايرة الزيجوت. ومن المثير للاهتمام ، في دراستنا ، أن CCR5 كان للنمط الجيني تأثير أكبر على الانتقال بين أولئك الذين لديهم تاريخ من تعاطي المخدرات بالحقن مقارنةً بالمغايرين جنسياً أو متلقي نقل الدم ، مما يشير ، كما ورد في دراسات أخرى ، إلى أن أولئك الذين لديهم تاريخ من تعاطي المخدرات بالحقن كان لديهم درجة عالية من التعرض الجنسي ، ربما بسبب تجارة الجنس للأدوية [20 ، 21].

ينتشر انتقال فيروس العوز المناعي البشري -1 من جنسين مختلفين بسرعة في إفريقيا وآسيا. من غير الواضح سبب انتشار الوباء بشكل أسرع في مجتمعات وأجزاء معينة من العالم أكثر من غيرها ، ولكن ربما يكون التفسير متعدد العوامل. من المرجح أن يهيمن تواتر الأمراض المنقولة جنسياً الأخرى وعوامل الخطر السلوكية ومعدلات انتشار الخلفية على أي نموذج تنبؤي يصف التباين في حدوث عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1 حول العالم. ومع ذلك ، فإن الاختلافات في القابلية الجينية للإصابة بفيروس HIV-1 بين السكان قد تكون وثيقة الصلة بوتيرة الوباء. على سبيل المثال ، الأشخاص ذوو الانتشار المنخفض للمقاومة الجينية & # x0201c & # x0201d ، مثل السود في الولايات المتحدة ، لم يشهدوا انتشارًا وبائيًا بالحجم الذي شوهد في إفريقيا. وبالتالي ، فإن عدم وجود ملف مناعي وقائي بين الأشخاص في مجموعة سكانية معينة لا يؤدي بالضرورة إلى انتقال عالي جدًا إذا كانت هناك ترددات أقل نسبيًا للنشاط السلوكي عالي الخطورة أو العوامل المساعدة للانتقال ، مثل التهابات الجهاز التناسلي. ومع ذلك ، فإن النسبة الحالية لحالات الإيدز التراكمية بين النساء السود في الولايات المتحدة (58.0٪) تفوق نسبة السود في سكان الولايات المتحدة (12.3٪) هذه الزيادة في الحالات تُلاحظ أيضًا بين اللاتينيات (19.6٪ من حالات الإيدز و 12.5) ٪ من سكان الولايات المتحدة) [37 ، 38].

توقع أحد النماذج الرياضية أن & # x0039432 الأليل سيحد من وباء HIV-1 المغاير للجنس في السكان حيث يكون هذا الأليل شائعًا [13]. تدعم البيانات المقدمة هنا هذا التنبؤ ، مما يشير إلى أن التردد المنخفض للأليل & # x0039432 في النساء غير البيض قد يجعل هؤلاء السكان أكثر عرضة إلى حد ما لانتقال فيروس نقص المناعة البشرية -1 من السكان ذوي الترددات الأعلى للحذف الوقائي في CCR5.


التباين في الرتب

RANTES (التي يتم تنظيمها عند التنشيط الخلايا التائية العادية التي يتم التعبير عنها وإفرازها) هي إحدى الروابط الطبيعية لمستقبلات الكيموكين CCR5 وتثبطها بشكل فعال في المختبر تكرار سلالات R5 من HIV-1107 ، والتي تستخدم CCR5 كمستقبلات. تم تحديد اثنين من أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) ، -403G / A و -28 C / G ، في منطقة المروج لـ RANTES مبدئيًا بواسطة Liu وآخرون في اليابان 52. ثبت أن النمط الفرداني -403A-28G مرتبط بتأخر تقدم المرض في اليابانيين المصابين بفيروس HIV-1 ، لكنه لا يؤثر على حدوث عدوى HIV-1. في الأمريكيين الأوروبيين ، تم الإبلاغ عن أن التركيب الوراثي المركب -403G / A -28C / C مقاوم لتطور الإيدز في دراسة واحدة 53 ، ولكن ليس في 54 أخرى. ليس لتعدد الأشكال RANTES تأثير على عدوى HIV-1 وتطور المرض لدى الأمريكيين من أصل أفريقي 54. في الآونة الأخيرة ، كان An وآخرون وجدت أن 3 SNPs (-403A في المروج ، في1.1C في الإنترون الأول ، و 3-222 درجة مئوية في المنطقة 3 غير المترجمة) مرتبطة بزيادة وتيرة الإصابة بفيروس HIV-1 ، وأن فيتظهر الأليل 1.1C أو الأنماط الفردانية ارتباطًا قويًا بالتقدم السريع للإيدز بين الأمريكيين الأفارقة والأمريكيين الأوروبيين المصابين بفيروس HIV-1. قد تؤثر هذه النيوكلوتايد SNPs وغيرها من RANTES على الوبائيات المتنوعة لعدوى HIV-1 في جميع أنحاء العالم 54 ، 108.

هناك القليل من المعلومات نسبيًا التي تصف التباين في جين RANTES والارتباط بعدوى HIV-1 في السكان الصينيين 109 ، 110. ليو وآخرون حدد 109 6 أنماط وراثية لمروج RANTES -403 و -28 في مجموعة هان الصينية. ارتبطت الأنماط الجينية RANTES AC / AG ، AC / GC ، AG / GC ، GC / GC بانخفاض التعرض للإصابة بفيروس HIV-1. ومع ذلك ، لم يكن هناك فرق كبير في ترددات الأليل بين الأشخاص الذين يعيشون مع فيروس العوز المناعي البشري -1 والأفراد السلبيين. كانت هناك اختلافات كبيرة في RANTES في1.1C بين المصابين بفيروس HIV-1 والأفراد الأصحاء عند الذكور ، مما يشير إلى أن فييمكن أن تزيد الأنماط الجينية الحاملة لـ 1.1C من القابلية للإصابة بفيروس HIV-1. لم يتم العثور على مثل هذه الأهمية في الإناث. دراسة من قبل تشاو وآخرون من 1082 متبرعًا صينيًا بالدم من شمال وجنوب الصين و 249 مريضًا بفيروس نقص المناعة البشرية من جنوب الصين أشاروا إلى أن مرضى الإيدز الصينيين ، مقارنة بالبالغين السلبيين ، لديهم تواتر أعلى بكثير للأليل -403G والنمط الفرداني I ، -403G / -28C (ص& lt0.05) ، وتكرار أقل للنمط الجيني -403A / A (ص& lt0.01). Symptomatic patients had a higher frequency of the -28G allele and a lower frequency of the -28C/C genotype (ص<0.01). These results suggest that -403G may be associated with increased susceptibility to HIV infection, while -28G may be associated with advanced disease progression. The impact of these SNPs on HIV infection appears to be unique in Chinese, while a large scale study would be warranted to verify these findings.


Model Description

We previously showed that age structuring of a host population can affect the selection of a resistance allele when the corresponding disease is responsible for significant mortality, particularly if disease virulence depends on host age and even more so if disease dynamics are episodic (31). Thus, here we use a population genetic framework that takes into account the temporal pattern and age-specific nature of different diseases. We divided the population into 55 age classes, each of 1 year. The annual probability of survival at age x is μx, which represents survival from background mortality caused by sources other than plague and smallpox. The number of female offspring born to a female of age x يكون مx. The survival (μx) and fecundity (مx) parameters were based on estimates from 19th-century Europe (32, 33). The number of females in an age class x at time ر يكون نx,ر. The systems of deterministic equations below were initiated at the stable age distribution determined by these parameters. Stochastic effects can be ignored in a population as large as the human population in Europe several hundred years ago (34).

We parameterized our model with upper estimates of plague mortality in Europe. Thus, we assumed that the Black Death (from 1346 to 1352) and Great Plague (from 1665 to 1666) wiped out 40% and 20% of Europe's population, respectively. Additionally, intermittent plague epidemics were assumed to kill 10% of the population every 10 years over a period of 400 years (21, 22, 24, 25). Thus, we assumed that plague did not disappear until 1750, an upper estimate of the duration of the plague era. Plague mortality was also assumed to affect all ages equally, consistent with historical accounts (22, 23). To assess selection generated by smallpox, we used the age distribution of smallpox burials in York between 1770 and 1812 (25) to parameterize smallpox mortality in the different age classes. The case fatality rate of smallpox was ≈30% (29, 30).

Our model incorporated the temporal patterns of smallpox and plague, respectively. Thus, the proportion of susceptible hosts within an age class x that is killed by disease, σx,t, depends on the temporal pattern of disease transmission dynamics. Consistent with disease time series data, we assumed that smallpox mortality peaked every 5 years, although disease mortality between these peaks was still 25% of that during the peak years (25, 28). In contrast, plague epidemics were more sporadic, with interepidemic periods of virtually no plague in most of Europe (21, 22, 24, 25).

Our diploid model is based on a single locus with two alleles: a common allele, at a frequency ف, that confers susceptibility to disease, and a rare resistance allele, at a frequency ص = 1 - ف. We assumed that offspring were produced according to Hardy-Weinberg ratios based on ص و ف in each age class. Thus, the population dynamics of the system are defined by difference equations, where changes in number of susceptible homozygotes (ض), heterozygotes (ح), and resistant homozygotes (ص) in age class 1 during a single time step are given by: [1] [2] [3] Dynamics of z, h، و ص in age classes 2-55 are given by: [4] [5] [6] The degree to which genetic resistance is conferred by each genotype is represented by أناض, أناح، و أناص، على التوالى. This parameter decreases linearly with increasing protection against disease, such that a value of 1 corresponds to genetic susceptibility to infection and 0 represents full protection against disease mortality. We compared the case where the resistance allele is completely dominant with the case where the allele is incompletely dominant and has an additive effect on resistance. In the case of genetic dominance, أناض = 1, while أناح = أناص = 0. In the case of additive resistance, أناض = 1, أناح = 0.5 و أناص = 0.

We considered the rise in frequency of the resistance allele from an initial frequency, ص0, of 5 × 10 -5 over 700 years, an estimate of the age of CCR532 (16). A lower frequency is equivalent to an earlier origin, which is quite possible given the 95% confidence intervals of this estimate (275-1,875 years) (16) and earlier estimates from other studies, including 1,400 (17) and 1,000-1,200 years (18). The crucial point for this comparative analysis is that ص0 is the same for both bubonic plague and smallpox.

We calculated selection coefficients averaged over the total number of generations since the origin of the resistance allele (i.e., over a total of 28 generations, تي). Each generation was ≈25 years. Thus, we define س as the average selection coefficient per generation acting on the resistance allele, calculated from the change in ص: [7] The final frequency of the resistant allele reached by the end of the simulation is صص.


Genetic Disease

With genetics, parents pass down certain genes to their children, and getting two recessive copies of a gene or one dominant copy results in the trait being expressed. However, there are certain individuals, 13 to be exact, who have genetic mutations to some of the most crippling genetic diseases such as cystic fibrosis, Smith-Lemli-Opitz syndrome, and familial dysautonomia but suffer from absolutely none of the symptoms, IFL Science ذكرت.

The reason why theses individuals are immune to certain genetic diseases is still unclear, but scientists hope that an understanding of their immunity could be used to develop treatments for those who are affected by the conditions.


Conclusion and Perspectives

Biomedical investigations are elucidating a growing role played by CCR5 in several inflammatory diseases, and a number of microorganisms hijack CCR5 to exert their tropism. In this scenario, CCR5 blockade is conceived as a relatively harmless therapeutic option (Figure 1). This option is implemented either by biochemical blockade of the receptor using CCR5 antagonists or by excision of the receptor by gene editing strategies. Which of the two strategies is preferable may depend on the disease dynamics and the actual CCR5 dispensability suggested by the CCR5𹐲 allele present in individuals living a seemingly healthy life.


A Pharmacogenomical perspective in HIV/AIDS Therapies

A Medical/ Health Care Provider, with specializations in Medicine (Family Medicine, Pediatrics, Psychiatry, Medicine,TB, STI, Sexual Medicine ) , One among few Qualified HIV/AIDS Specialists/Physicians in India (HIV Medicine Fellowship (from School of Tropical Medicine Kolkata) and credentialed globally as AAHIVM HIV Specialist&trade, (American Academy of HIV Medicine Specialist, USA -- an accredited US Body providing certification as HIV Specialist) and recognized for the expertises in Counseling & Psychotherapy, Public Health Administration (M.Phil in Hospital & health care Admn), Management ( HRM, Operations Management), Sociology, Psychology, & Training and Development, Aiming- to pursue and strive for excellence in Int Medicine (including HIV Medicine ) to be able to provide quality health care & attention to individuals with special needs (women , adolescents & children

خلفية

Pharmacogenomics in medicine & clinical pharmacology :

Genetic Polymorphism

Clinical practice includes several notable examples of applied :

Pharmacogenomics Defined

Rationale for the Application of Pharmacogenetics to HIV Therapeutics

Clinical Relevance of Genetic Polymorphism in the Treatment of HIV Infection

Pharmacogenetic Factors and Drug Response

Methods/Study Design

Results/Findings

Role of host factors in response to Anti Retro Virals (ARVs)

Abacavir Hypersusceptibility

HLA Type and Viral Mutations

Drug Transporters and Response to ART

Phase II Drug Metabolism and Pi-Induced Hyperbilirubinemia

Chemokine Receptors and Response to ART

Efavirenz Response and Race

P-glycoprotein Genotype and Response to Therapy

Sex Differences in Saquinavir Exposures

The Resurrection of Saquinavir Hard-Gel Capsules

Atazanavir Plus Efavirenz

Once-Daily Lopinavir/Ritonavir

الاستنتاجات

Future Perspectives :

مراجع

2. Boyd MA, Srasuebkul P, Ruxrungtham K et al.: Relationship between hyperbilirubinaemia and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 polymorphism in adult HIV-infected Thai patients treated with indinavir.Pharmacogenet. Genomics 16(5), 321-329 (2006).

3. Burger DM, Schwietert HR, Colbers EP, Becker M: The effect of the CYP2C19*2 heterozygote genotype on the pharmacokinetics of nelfinavir. Br. J. كلين. فارماكول. 62(2), 250-252 (2006).

4. Colombo S, Buclin T, Decosterd LA et al.: Orosomucoid (&alpha1-acid glycoprotein) plasma concentration and genetic variants: effects on human immunodeficiency virus protease inhibitor clearance and cellular accumulation. كلين. فارماكول. هناك. 80(4), 307-318 (2006).

5. Fellay J, Marzolini C, Meaden ER et al.: Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 359(9300), 30-36 (2002).

6. Fletcher CV, Kawle SP, Kakuda TN et al.: Zidovudine triphosphate and lamivudine triphosphate concentration-response relationships in HIV-infected persons. AIDS 14(14), 2137-2144 (2000).

7. Foulkes AS, Wohl DA, Frank I et al.: Associations among race/ethnicity, ApoC-III genotypes, and lipids in HIV-1-infected individuals on antiretroviral therapy. PLoS Med. 3(3), E52 (2006). * Ethnic differences in genomics of hyperlipidemia.

8. Fox J, Boffito M, Winston A: The clinical implications of antiretroviral pharmacogenomics. Pharmacogenomics7(4), 587-596 (2006). * References 1 and 2 provide comprehensive and insightful reviews on antiretroviral pharmacogenomics.

9. Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J et al.: HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivity to nevirapine. AIDS21(2), 264-265 (2007).

10. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW et al.: Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. كلين. تصيب. ديس. 43(6), 783-786 (2006).

11. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB et al.: Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18(18), 2391-2400 (2004).

12. Haas DW, Smeaton LM, Shafer RW et al.: Pharmacogenetics of long-term responses to antiretroviral regimens containing efavirenz and/or nelfinavir: an Adult Aids Clinical Trials Group Study. J. تصيب. ديس. 192(11), 1931-1942 (2005). *U Update confirming association between CYP2B6 polymorphisms and efavirenz plasma exposure.

13. Hegele RA: Monogenic dyslipidemias: window on determinants of plasma lipoprotein metabolism. Am J Hum Genet. 69(6), 1161-1177 (2001).

14. Izzedine H, Hulot JS, Villard E et al.: Association between ABCC2 gene haplotypes and tenofovir-induced proximal tubulopathy. J. تصيب. ديس. 194(11), 1481-1491 (2006).

15. Josephson F, Allqvist A, Janabi M et al.: CYP3A5genotype has an impact on the metabolism of the HIV protease inhibitor saquinavir. كلين. فارماكول. هناك. 81(5), 708-712 (2007).

16. Kallianpur AR, Hulgan T, Canter JA et al.: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and peripheral neuropathy during antiretroviral therapy. AIDS 20(11), 1503-1513 (2006).

17. Kim RB, Leake BF, Choo EF et al.: Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. كلين. فارماكول. هناك. 70(2), 189-199 (2001).

18. Klein K, Lang T, Saussele T et al.: Genetic variability of CYP2B6 in populations of African and Asian origin: allele frequencies, novel functional variants, and possible implications for anti-HIV therapy with efavirenz.Pharmacogenet. Genomics 15(12), 861-873 (2005).

19. Lamba J, Strom S, Venkataramanan R et al.: MDR1 genotype is associated with hepatic cytochrome P450 3A4 basal and induction phenotype. كلين. فارماكول. هناك. 79(4), 325-338 (2006).

20. Lankisch TO, Moebius U, Wehmeier M et al.: Gilbert's disease and atazanavir: from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 44(5), 1324-1332 (2006).

21. Littera R, Carcassi C, Masala A et al.: HLA-dependent hypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients.AIDS 20(12), 1621-1626 (2006).

22. Ma Q, Brazeau D, Zingman BS et al.: Multidrug resistance 1 polymorphisms and trough concentrations of atazanavir and lopinavir in patients with HIV. Pharmacogenomics 8(3), 227-235 (2007).

23. Ma Q, Okusanya OO, Smith PF et al.: Pharmacokinetic drug interactions with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Expert Opin. Drug Metab. توكسيكول. 1(3), 473-485 (2005).

24. Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ, Wilkins EG, Park BK, Pirmohamed M: TNF-&alpha promoter region gene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy. AIDS 16(15), 2013-2018 (2002).

25. Mallal S, Nolan D, Witt C et al.: Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 359(9308), 727-732 (2002).

26. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S et al.: Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. بروك. ناتل. أكاد. علوم. USA 101(12), 4180-4185 (2004). ** A landmark study on association between HLA genotypes and abacavir hypersensitivity.

27. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, Phillips E, Mallal S: Pharmacogenetics of antiretroviral therapy: genetic variation of response and toxicity Pharmacogenomics 5(6), 643-655(2004).

28. Martin AM, Nolan D, James I et al.: Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 19(1), 97-99 (2005).

29. Morse GD, Catanzaro LM, Acosta EP: Clinical pharmacodynamics of HIV-1 protease inhibitors: use of inhibitory quotients to optimise pharmacotherapy. Lancet Infect. ديس. 6(4), 215-225 (2006).

30. Motsinger AA, Ritchie MD, Shafer RW et al.: Multilocus genetic interactions and response to efavirenz-containing regimens: an adult AIDS clinical trials group study. فارماكوجينيت. Genomics 16(11), 837-845 (2006).

31. Mouly SJ, Matheny C, Paine MF et al.: Variation in oral clearance of saquinavir is predicted by CYP3A5*1genotype but not by enterocyte content of cytochrome P450 3A5. كلين. فارماكول. هناك. 78(6), 605-618 (2005).

32. Nolan D, Moore C, Castley A et al.: Tumour necrosis factor-&alpha gene -238G/A promoter polymorphism associated with a more rapid onset of lipodystrophy. AIDS 17(1), 121-123 (2003).

33. Penzak S, Kabuye G, Mugyenyi P et al.: Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) G516T influences nevirapine plasma concentrations in HIV-infected patients in Uganda. HIV Med. 8(2), 86-91 (2007).

34. Phillips EJ: Genetic screening to prevent abacavir hypersensitivity reaction: are we there yet? كلين. تصيب. Dis.43(1), 103-105 (2006).

35. Rauch A, Nolan D, Martin A, McKinnon E, Almeida C, Mallal S: Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study. كلين. تصيب. Dis.43(1), 99-102 (2006).

36. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL et al.: Mechanism of active renal tubular efflux of tenofovir. مضاد للميكروبات. عملاء. كيميائي. 50(10), 3297-3304 (2006).

37. Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C et al.: Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group Study. كلين. تصيب. ديس. 42(3), 401-407 (2006).

38. Riska P, Lamson M, MacGregor T et al.: Disposition and biotransformation of the antiretroviral drug nevirapine in humans. Drug Metab. Dispos. 27(8), 895-901 (1999).

39. Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA et al.: Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. كلين. تصيب. ديس. 43(6), 779-782 (2006).

40. Rodriguez Novoa S, Barreiro P, Rendon A et al.: Plasma levels of atazanavir and the risk of hyperbilirubinemia are predicted by the 3435C-->T polymorphism at the multidrug resistance gene 1. Clin. تصيب. ديس. 42(2), 291-295 (2006). * The first report to assess ABCB1 polymorphisms with atazanavir exposure.

41. Rodriguez-Novoa S, Martin-Carbonero L, Barreiro P et al.: Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe hyperbilirubinemia. AIDS 21(1), 41-46 (2007). * First report of polymorphisms associated with ritonavir boosted atazanavir plasma exposure.

42. Rotger M, Colombo S, Furrer H et al.: Influence of CYP2B6 polymorphism on plasma and intracellular concentrations and toxicity of efavirenz and nevirapine in HIV-infected patients. فارماكوجينيت. Genomics15(1), 1-5 (2005).

43. Rotger M, Colombo S, Furrer H, Decosterd L, Buclin T, Telenti A: Does tenofovir influence efavirenz pharmacokinetics? Antivir. هناك. 12(1), 115-118 (2007).

44. Rotger M, Tegude H, Colombo S et al.: Predictive value of known and novel alleles of CYP2B6 for efavirenz plasma concentrations in HIV-infected individuals. كلين. فارماكول. هناك. 81(4), 557-566 (2007).

45. Saitoh A, Fletcher CV, Brundage R et al.: Efavirenz pharmacokinetics in HIV-1 infected children are associated with CYP2B6-G516T polymorphism. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 45(3), 280-285 (2007).

46. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D et al.: MRP4: A previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs. نات. ميد. 5(9), 1048-1051 (1999).

47. Tarr PE, Taffe P, Bleiber G et al.: Modeling the influence of APOC3, APOE, and TNF polymorphisms on the risk of antiretroviral therapy-associated lipid disorders. J. تصيب. ديس. 191(9), 1419-1426 (2005).

48. Tong K, He ML, Lin CK et al.: The implications of a high allelic frequency of CYP2B6G516T in ethnic Chinese persons. كلين. تصيب. ديس. 43(4), 541-542 author reply 542-544 (2006).

49. Verstuyft C, Marcellin F, Morand-Joubert L et al.: Absence of association between MDR1 genetic polymorphisms, indinavir pharmacokinetics and response to highly active antiretroviral therapy. AIDS 19(18), 2127-2131 (2005).

50. Wang J, Sonnerborg A, Rane A et al.: Identification of a novel specific CYP2B6 allele in Africans causing impaired metabolism of the HIV drug efavirenz. فارماكوجينيت. Genomics 16(3), 191-198 (2006).

51. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, Hall SD, Flockhart DA, Desta Z: The cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) is the main catalyst of efavirenz primary and secondary metabolism: implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenz as a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. فارماكول. إكسب. هناك. 306(1), 287-300 (2003).

52. Winzer R, Langmann P, Zilly M et al.: No influence of the P-glycoprotein genotype (MDR1 C3435T) on plasma levels of lopinavir and efavirenz during antiretroviral treatment. يورو. جيه ميد. الدقة. 8(12), 531-534 (2003).

53. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM: Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response.Annu. القس فارماكول. توكسيكول. 41, 815-850 (2001).

54. Zucker SD, Qin X, Rouster SD et al.: Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia. بروك. ناتل أكاد. علوم. USA 98(22), 12671-12676 (2001).


شاهد الفيديو: شفاء طفلة أمريكية في الثانية من فيروس نقص المناعة (كانون الثاني 2023).