معلومة

كيف تؤثر ناهضات الدوبامين مثل الأمفيتامين / ميثيلفينيديت على إشارات الأسيتيل كولين؟

كيف تؤثر ناهضات الدوبامين مثل الأمفيتامين / ميثيلفينيديت على إشارات الأسيتيل كولين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل تزيدها أم أن التأثير محايد في الغالب؟


الأمفيتامين والميثيلفينيديت ليسا منبهات (مباشرة) للدوبامين.

ناهضات الدوبامين هي المواد التي ترتبط على وجه التحديد بمستقبلات الدوبامين وتنشطها ، وبالتالي تحاكي تأثيرات إطلاق الدوبامين.

يسمى الأمفيتامين / ميثيلفينيديت محاكيات الودي غير المباشرة. هذا يعني أنها تحفز الجهاز العصبي المتماثل (بالناقلات العصبية نورأدرينالين والدوبامين في الجهاز العصبي المركزي) ، ولكن بطريقة غير مباشرة: لا ترتبط بالمستقبلات. بدلا من ذلك ، فإنها تعزز إطلاق الناقل العصبي الهائل من الجزء قبل المشبكي. ثم ينتشر جهاز الإرسال المفرج عنه (DA ، NA) إلى غشاء ما بعد المشبكي ويرتبط بمستقبلاته الخاصة.

هناك بعض الأعمال التي تم إجراؤها على دراسة تأثير هذه المواد على الجهاز الباراسمبي باستخدام الأسيتيل كولين كناقل عصبي.

تؤدي محاكيات السمبثاوي مثل الأمفيتامين عمومًا إلى زيادة إفراز الأسيتيل كولين في الجهاز العصبي: في الحصين والنواة المذنبة والنواة المتكئة وعمومًا في الدماغ الأمامي والقشرة.

هذا التأثير للأمفيتامين يتم في الواقع في كثير من الحالات من خلال مستقبلات الدوبامين. نفس الوقت بعض ناهضات مستقبلات الدوبامين المباشرة تم العثور على منع إطلاق ACh في بعض مناطق الدماغ.


الأدوية التي تثبط هرمون TSH أو تسبب فرط الهيرويدية المركزية

تؤثر العديد من الأدوية المختلفة على وظيفة الغدة الدرقية. تعمل معظم هذه الأدوية على مستوى الغدة الدرقية في المرضى الذين يعانون من وظائف الغدة الدرقية الطبيعية ، أو على مستوى امتصاص هرمون الغدة الدرقية أو التمثيل الغذائي في المرضى الذين يحتاجون إلى ليفوثيروكسين خارجي. مجموعة فرعية صغيرة من الأدوية ، بما في ذلك الجلوكوكورتيكويد ، ومنبهات الدوبامين ، ونظائر السوماتوستاتين والريكسينويدات تؤثر على وظيفة الغدة الدرقية من خلال تثبيط هرمون TSH في الغدة الدرقية أو الوطاء. لحسن الحظ ، فإن معظم هذه الأدوية لا تسبب قصور الغدة الدرقية المركزي الواضح سريريًا. فئة جديدة من ناهضات مستقبلات الهرمون النووي ، تسمى rexinoids ، تسبب قصورًا مركزيًا مهمًا سريريًا في معظم المرضى وقد تؤدي ناهضات الدوبامين إلى تفاقم & # x02018hypothyroidism & # x02019 في المرضى الذين يعانون من أمراض غير الغدة الدرقية. في هذه المراجعة ، نستكشف الآليات التي تحكم قمع TSH لهذه الأدوية والأهمية السريرية لهذه التأثيرات.


محتويات

تعديل مرض باركنسون

تستخدم ناهضات الدوبامين بشكل رئيسي في علاج مرض باركنسون. [2] سبب مرض باركنسون غير معروف تمامًا ولكن العوامل الوراثية مثل الطفرات الجينية المحددة والمحفزات البيئية قد تم ربطها بالمرض. [3] في مرض باركنسون ، تتحلل الخلايا العصبية الدوبامينية التي تنتج الناقل العصبي الدوبامين في الدماغ ببطء ويمكن أن تموت في النهاية. مع انخفاض مستويات الدوبامين ، لا يمكن للدماغ أن يعمل بشكل صحيح ويسبب نشاطًا غير طبيعي للدماغ ، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور أعراض مرض باركنسون. [4]

هناك طريقتان أساسيتان لعلاج مرض باركنسون ، إما عن طريق استبدال الدوبامين أو محاكاة تأثيره. [1]

تعمل ناهضات الدوبامين مباشرة على مستقبلات الدوبامين وتحاكي تأثير الدوبامين. [1] ناهضات الدوبامين لها فئتان فرعيتان: ergoline ومنبهات non ergoline. كلا الفئتين الفرعيتين تستهدف الدوبامين د2- نوع المستقبلات. أنواع ناهضات الإرغولين هي كابيرجولين وبروموكريبتين وأمثلة على منبهات غير إرغولين هي براميبيكسول وروبينيرول وروتيجوتين. ناهضات الإرغولين أقل استخدامًا في الوقت الحاضر بسبب خطر تكوين الغضاريف في صمامات القلب. [5]

علاج الاكتئاب لدى مرضى باركنسون

أعراض الاكتئاب واضطراباته شائعة لدى مرضى باركنسون ويمكن أن تؤثر على نوعية حياتهم. [6] يمكن أن تؤدي زيادة القلق إلى تفاقم أعراض مرض باركنسون وبالتالي فهي ضرورية للعلاج. بدلاً من الأدوية المضادة للاكتئاب التقليدية في علاج الاكتئاب ، تم اقتراح العلاج بمنشطات الدوبامين. [7] يُعتقد بشكل أساسي أن ناهضات الدوبامين تساعد في علاج أعراض الاكتئاب واضطراباته عن طريق تخفيف المضاعفات الحركية ، والتي تعد أحد الأعراض الرئيسية لمرض باركنسون. على الرغم من أن الأدلة الأولية للتجارب السريرية قد أظهرت اهتمامًا [ كيف؟ ] النتائج ، فإن إجراء المزيد من الأبحاث أمر حاسم لتحديد التأثيرات المضادة للاكتئاب لمنبهات الدوبامين في علاج أعراض الاكتئاب واضطرابات المصابين بمرض باركنسون. [6]

تحرير فرط برولاكتين الدم

الدوبامين هو عامل مثبط للبرولاكتين (PIFs) لأنه يقلل من تخليق وإفراز عوامل إطلاق البرولاكتين (PRFs) من خلال DD2-مثل المستقبلات. [8] هذا هو السبب في أن ناهضات الدوبامين هي الخط الأول في علاج فرط برولاكتين الدم. [9] تستخدم العوامل المشتقة من الإرغولين والبروموكريبتين والكابيرجولين في الغالب في العلاج. تظهر الأبحاث أن هذه العوامل تقلل من حجم الأورام البرولاكتينية عن طريق قمع فرط إفراز البرولاكتين مما يؤدي إلى وظيفة الغدد التناسلية الطبيعية. [10]

متلازمة تململ الساق

تم إجراء العديد من التجارب السريرية لتقييم استخدام ناهضات الدوبامين لعلاج متلازمة تململ الساق (RLS). يتم تحديد متلازمة تململ الساق (RLS) من خلال الرغبة الشديدة في التحرك وهي اضطراب يعتمد على الدوبامين. تقل أعراض متلازمة تململ الساق (RLS) مع استخدام الأدوية التي تحفز مستقبلات الدوبامين وتزيد من مستويات الدوبامين ، مثل ناهضات الدوبامين. [11]

تحرير الآثار الجانبية

تستخدم ناهضات الدوبامين بشكل أساسي لعلاج مرض باركنسون ولكنها تستخدم أيضًا لعلاج فرط برولاكتين الدم ومتلازمة تململ الساقين. [12] يتم تسجيل الآثار الجانبية بشكل أساسي في علاج مرض باركنسون حيث يشيع استخدام ناهضات الدوبامين ، خاصةً كخط العلاج الأول باستخدام ليفودوبا. [13]

تنقسم ناهضات الدوبامين إلى مجموعتين فرعيتين أو فئات أدوية ، الجيل الأول والعوامل الأحدث. منبهات مشتقة من مادة Ergoline هي الجيل الأول ولا تستخدم بقدر الجيل الأحدث من ناهضات مشتقة من non-ergoline. يقال إن ناهضات الإرغولين هي أدوية أكثر تلوثًا بسبب تفاعلها مع مستقبلات أخرى غير مستقبلات الدوبامين ، وبالتالي فهي تسبب المزيد من الآثار الجانبية. ناهضات الإرغولين المشتقة هي على سبيل المثال بروموكريبتين وكابيرجولين وبيرغوليد وليسوريد. ناهضات الإرغولين هي براميبيكسول وروبينيرول وروتيجوتين وبيريبديل وأبومورفين. [1]

الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي الإمساك والغثيان والصداع. الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى هي الهلوسة ، والوذمة المحيطية ، والقرحة المعدية المعوية ، والتليف الرئوي والذهان. [1] [13]

تم ربط ناهضات الدوبامين بمشاكل القلب. الآثار الجانبية مثل انخفاض ضغط الدم ، احتشاء عضلة القلب ، قصور القلب الاحتقاني ، تليف القلب ، الانصباب التأموري وعدم انتظام دقات القلب. [1] تم تحديد مخاطر عالية للإصابة بأمراض القلب الصمامية بالاشتراك مع ناهضات الشقران وخاصة في المرضى المسنين المصابين بارتفاع ضغط الدم. [14]

تم الإبلاغ عن النعاس ونوبات النوم كأثر سلبي يحدث لما يقرب من 30 ٪ من المرضى الذين يستخدمون ناهضات الدوبامين. تم الإبلاغ أيضًا عن النعاس أثناء النهار والأرق واضطرابات النوم الأخرى. [1] [15] [16]

يعد اضطراب السيطرة على الانفعالات الذي يوصف بالمقامرة وفرط الرغبة الجنسية والتسوق القهري والشراهة في الأكل أحد الآثار الضارة الخطيرة لمنبهات الدوبامين. [12]

بعد استخدام ناهض الدوبامين على المدى الطويل ، قد تحدث متلازمة الانسحاب عند التوقف أو أثناء تقليل الجرعة. الآثار الجانبية التالية ممكنة: القلق ، ونوبات الهلع ، وخلل النطق ، والاكتئاب ، والإثارة ، والتهيج ، والتفكير في الانتحار ، والتعب ، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي ، والغثيان ، والقيء ، والتعرق ، والألم العام ، والرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات. بالنسبة لبعض الأفراد ، تكون أعراض الانسحاب هذه قصيرة العمر وتعافي تمامًا ، وبالنسبة للآخرين ، قد تحدث متلازمة الانسحاب المطول مع استمرار أعراض الانسحاب لأشهر أو سنوات. [17]

تحرير التفاعلات

تتفاعل ناهضات الدوبامين مع عدد من الأدوية ولكن هناك القليل من الأدلة على أنها تتفاعل مع أدوية باركنسون الأخرى. في معظم الحالات لا يوجد سبب لعدم المشاركة في إدارة أدوية باركنسون. على الرغم من وجود مؤشر على أن استخدام ناهضات الدوبامين مع L-DOPA يمكن أن يسبب الذهان ، لذلك يوصى بإيقاف استخدام ناهضات الدوبامين أو تقليل جرعة L-DOPA. نظرًا لأن ناهضات الإرغوت والدوبامين لها خصائص خافضة للضغط ، فمن الحكمة مراقبة ضغط الدم عند استخدام ناهضات الدوبامين مع الأدوية الخافضة للضغط لضمان عدم إصابة المريض بانخفاض ضغط الدم. يتضمن ذلك عقار السيلدينافيل الذي يشيع استخدامه لعلاج ضعف الانتصاب ولكنه يستخدم أيضًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي. [18]

هناك أدلة تشير إلى أنه منذ أن يتم استقلاب ناهضات الدوبامين الإرغوت بواسطة إنزيم CYP3A4 ، فإن تركيز إنزيم CYP3A4 يرتفع باستخدام مثبطات CYP3A4. على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات تم إعطاء بروموكريبتين مع مثبط CYP3A4 وزادت المساحة تحت المنحنى (مثل المنطقة الواقعة تحت المنحنى) بنسبة 268٪. Ropinirole هو ناهض للدوبامين غير مشتق من الإرغوت ويمكن أن يؤدي الاستخدام المتزامن مع مثبط CYP1A2 إلى تركيز أعلى من ropinirole. عند التوقف عن استخدام مثبط CYP1A2 ، في حالة استخدام كلا الدواءين ، هناك حاجة إلى تعديل جرعة ropinirole. هناك أيضًا دليل على أن ناهضات الدوبامين تمنع إنزيمات CYP المختلفة وبالتالي قد تمنع استقلاب بعض الأدوية. [13]

فئة Ergoline تحرير

حركية الدواء لتحرير بروموكريبتين

تبلغ نسبة امتصاص الجرعة الفموية 28٪ تقريبًا ، ومع ذلك ، فإن 6٪ فقط تصل إلى الدورة الدموية الجهادية دون تغيير ، بسبب تأثير المرور الأول الكبير. يصل البروموكريبتين لمتوسط ​​مستويات البلازما في حوالي 1 - 1.5 ساعة بعد جرعة واحدة عن طريق الفم. يحتوي الدواء على نسبة عالية من البروتين ، وتتراوح من 90-96٪ مرتبطة بألبومين المصل. يتم استقلاب البروموكريبتين بواسطة CYP3A4 وإفرازه بشكل أساسي في البراز عن طريق الإفراز الصفراوي. تُفرز المستقلبات والأدوية الأم في الغالب عن طريق الكبد ، ولكن أيضًا تفرز 6٪ عن طريق الكلى. لها عمر نصف من 2-8 ساعات. [1]

حركية الدواء لتحرير البرغوليد

يبلغ نصف عمر بيرجوليد حوالي 27 ساعة ويصل إلى متوسط ​​مستوى البلازما الذروة في حوالي 2-3 ساعات بعد جرعة فموية واحدة. يكون ارتباط البروتين بنسبة 90٪ ويتم استقلاب الدواء بشكل رئيسي في الكبد بواسطة CYP3A4 و CYP2D6. الطريق الرئيسي للإفراز يكون من خلال الكلى. [1] [19]

الكبد ، عبر CYP3A4 ، 93٪ التمثيل الغذائي للمرور الأول

عن طريق الفم ، 0.05 مجم / يوم الاستجابة المعتادة تصل إلى 0.1 مجم في اليوم

27 ساعة 90% 2-3 ساعات الكبد على نطاق واسع كلوي 50٪

تحرير فئة غير Ergoline

حركية الدواء لتحرير براميبيكسول

يصل Pramipexole إلى أقصى تركيز في البلازما لمدة 1-3 ساعات بعد الجرعة. يرتبط حوالي 15 ٪ ببروتينات البلازما ويكون التمثيل الغذائي ضئيلًا. يتمتع Pramipexole بعمر نصفي طويل ، حوالي 27 ساعة. يُفرز الدواء في الغالب في البول ، حوالي 90٪ ، ولكن أيضًا في البراز. [1]

حركية الدواء لتحرير روبينيرول

يمتص روبينيرول بسرعة بعد جرعة فموية واحدة ، ويصل إلى تركيز البلازما في حوالي 1-2 ساعة. يبلغ عمر النصف حوالي 5-6 ساعات. يتم استقلاب روبينيرول بشكل كبير عن طريق الكبد وتظهر الدراسات في المختبر أن الإنزيم المتضمن في عملية التمثيل الغذائي للروبينيرول هو CYP1A2. [20]

حركية الدواء لتحرير روتيجوتين

نظرًا لأن rotigotine عبارة عن رقعة عبر الجلد ، فإنها توفر توصيلًا مستمرًا للأدوية على مدار 24 ساعة. [21] يبلغ عمر النصف له 3 ساعات ويتراوح ارتباطه بالبروتين بنسبة 92٪ في المختبر و 89.5٪ في الجسم الحي. يتم استقلاب روتيجوتين على نطاق واسع وبسرعة في الكبد وعن طريق إنزيمات CYP. يُفرز الدواء في الغالب في البول (71٪) ، ولكن أيضًا في البراز (23٪). [1]

عن طريق الفم ، 0.125 مجم 3 مرات / يوم (IR) عن طريق الفم ، 0.375 مجم / يوم (ER)

8-12 ساعة 15% 1-3 ساعات حد أدنى & lt 10٪ بول 90٪

عن طريق الفم ، 0.25 مجم 3 مرات / يوم (IR) عن طريق الفم ، 2 مجم / يوم (ER)

24 ساعة الكبد (بوساطة CYP). البول 71٪

مستقبلات الدوبامين هي مجالات ذات 7 غشاء وهي أعضاء في عائلة المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCR). تحتوي مستقبلات الدوبامين على خمسة أنواع فرعية ، د1 من خلال د5، يمكن تقسيم الأنواع الفرعية إلى فئتين فرعيتين نظرًا لآلية عملها على إنزيم adenylate cyclase ، D1مستقبلات شبيهة (D.1 و د5) و د2مستقبلات شبيهة (D.2، د3 و د4). د1تشبه المستقبلات في المقام الأول إلى Gαق / أولف البروتينات وتنشط محلقة الأدينيلات مما يزيد من مستويات cAMP داخل الخلايا ، كما أنها تنشط Gβγ معقدة وقناة N-type Ca 2+. د2-المستقبلات الشبيهة بتقليل المستويات داخل الخلايا من cAMP المرسل الثاني عن طريق تثبيط إنزيم adenylate cyclase. [22] [23]

تحرير بروموكريبتين

بروموكريبتين مشتق من الإرغوت ، شبه اصطناعي. بروموكريبتين هو د2 ناهض المستقبلات ود1 مضادات مستقبلات ذات صلة ارتباط بـ D2 مستقبلات الخلايا النخامية الأمامية ، حصريًا على lactotrophs. يحفز البروموكريبتين نشاط Na + و K + -ATPase و / أو ارتفاع Ca 2+ الخلوي وبالتالي تقليل البرولاكتين مما يؤدي إلى عدم إنتاج cAMP.

تحرير براميبيكسول

Pramipexol هو نشط للغاية غير إرغوت D.2مثل ناهض المستقبلات مع تقارب ارتباط أعلى بـ D3 مستقبلات بدلا من D.2 او د4 مستقبلات. آلية عمل براميبيكسول غير معروفة في الغالب ، ويُعتقد أنها تشارك في تنشيط مستقبلات الدوبامين في منطقة الدماغ حيث يوجد المخطط والمادة السوداء. قد يؤدي تحفيز مستقبلات الدوبامين في المخطط إلى أداء حركي أفضل. [24]

عند التعامل مع ناهضات ، قد يكون من الصعب للغاية تأكيد العلاقات بين البنية والنشاط البيولوجي. المنبهات تولد استجابات من الأنسجة الحية. لذلك ، يعتمد نشاطها على كفاءتها في تنشيط المستقبلات وتقاربها في الارتباط بالمستقبلات. [25]

عبور حاجز الدم في الدماغ تحرير

العديد من الجزيئات غير قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB). يجب أن تكون الجزيئات صغيرة وغير قطبية ومحبة للدهون للعبور. إذا كانت المركبات لا تمتلك هذه الصفات ، فيجب أن يكون لها ناقل معين يمكنه نقلها عبر BBB. [26] لا يمكن للدوبامين أن ينتشر عبر الحاجز الدماغي بسبب مجموعة الكاتيكول ، فهو قطبي جدًا وبالتالي غير قادر على دخول الدماغ. مجموعة الكاتيكول عبارة عن حلقة بنزين ثنائي هيدروكسي.

يتكون تصنيع الدوبامين من ثلاث مراحل. تبدأ عملية التوليف بحمض أميني يسمى L-Tyrosine. في المرحلة الثانية ، يتكون Levodopa (L-dopa) عن طريق إضافة مجموعة الفينول إلى حلقة البنزين في L-Tyrosine. يتم تحفيز تكوين L-dopa من L-tyrosine بواسطة إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز. المرحلة الثالثة هي تكوين الدوبامين عن طريق إزالة مجموعة حمض الكربوكسيل من L-dopa ، المحفز بواسطة إنزيم dopa decarboxylase. [27]

يعتبر Levodopa أيضًا قطبيًا جدًا بحيث لا يتمكن من عبور الحاجز الدموي في الدماغ ، ولكنه من الأحماض الأمينية ، لذا فهو يحتوي على ناقل متخصص يسمى ناقل الأحماض الأمينية من النوع L أو LAT-1 الذي يساعده على الانتشار عبر الحاجز. [28]

تحرير الدوبامين

عندما يتفاعل الدوبامين مع ATP ، وهو أحد مكونات بعض مستقبلات الدوبامين ، يكون له تفضيل كبير للتشكيل العابر لجزيء الدوبامين. يتم تثبيت مركب الدوبامين- ATP عن طريق الرابطة الهيدروجينية بين هيدروكسيل الكاتيكول ونيتروجين البيورين والتفاعلات الكهروستاتيكية بين مجموعة الأمونيوم البروتونية من الدوبامين ومجموعة الفوسفات السالبة. تم تحديد اثنين من المطابقين للدوبامين كمطابقات ألفا وبيتا حيث تكون حلقة الكاتيكول متحدة المستوى مع مستوى سلسلة جانبية إيثيل أمين. فهي كبيرة في تفاعلات ناهض المستقبل. [29]

مشتقات إرغولين تحرير

تم إنشاء خصائص ناهض الدوبامين المركزي لمشتقات الإرغولين شبه الاصطناعية ليرجوتريل ، برجوليد ، بروموكريبتين وليسوريد. تشير بعض الدراسات إلى أن قلويدات الشقران لها خصائص ناهض مختلط فيما يتعلق ببعض مستقبلات ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي. مجموعات N-n-Propyl (الصيغة الكيميائية: –CH2CH2CH3) في كثير من الأحيان يعزز تأثيرات ناهض الدوبامين في مشتقات الإرغولين.

يعرض (+) - enantiomer نشاطًا متناقصًا بشكل ملحوظ بينما تمتلك (-) - enantiomer خصائص ناهضة قوية للدوبامين. [29]

بروموكريبتين يحرر

يحتوي البروموكريبتين على هيكل قلويد الشقران. تنقسم قلويدات الإرغوت إلى مجموعتين من قلويدات الأحماض الأمينية وقلويدات الشقران الأمينية ، ويعتبر بروموكريبتين جزءًا من المجموعة السابقة. [30] يحتوي على هالوجين البروم على بنية الإرغوت مما يزيد من تقارب D2-المستقبلات ولكن غالبًا ما تقلل من الفعالية. من المحتمل أن يكون التشابه بين بنية الدوبامين وحلقة الإرغولين في بروموكريبتين هو سبب تأثيره على مستقبلات الدوبامين. [31] لقد أظهر أن لديه تقارب مساوٍ لـ D2- و د3- مستقبلات وتقارب أقل بكثير لـ D1-مستقبل. [32]

مشتقات غير ergoline تحرير

ناهضات مستقبلات الدوبامين غير ergoline لها ألفة ارتباط أعلى بالدوبامين D3- مستقبلات من الدوبامين د2-المستقبلات. يرتبط تقارب الربط هذا بـ D2 و د3 تماثل المستقبلات ، فإن التناظر بينهما لديه درجة عالية من التسلسل وهو الأقرب في نطاقات الغشاء ، حيث يتشاركان حوالي 75٪ من الأحماض الأمينية. [33]

أبومورفين يحرر

يحتوي Apomorphine على عنصر الكاتيكول وينتمي إلى فئة تسمى β-phenylethylamines وتتشابه مكوناته الرئيسية مع بنية الدوبامين. يمكن أيضًا ربط تأثير الأبومورفين على مستقبلات الدوبامين بأوجه التشابه بين هيكله والدوبامين. [34] وهو جزيء مراوان وبالتالي يمكن الحصول عليه في شكلي R و S ، والصيغة R هي التي تستخدم في العلاج. عندما يتفاعل الأبومورفين مع مستقبل الدوبامين ، أو ATP على المستقبلات ، فإن الكاتيكول والنيتروجين مهمان لتحقيق الاستقرار في الهيكل مع الرابطة الهيدروجينية. يعتبر موقع مجموعات الهيدروكسيل مهمًا أيضًا وقد وُجد أن مشتقات مونوهيدروكسي أقل فعالية من مجموعات ثنائي هيدروكسي. هناك عدد من مخاوف الاستقرار مع الأبومورفين مثل الأكسدة والعنصرية. [35]

روتيجوتين يحرر

الروتيجوتين هو أمين فينولي ، وبالتالي لديه ضعف في التوافر الحيوي عن طريق الفم والتخلص السريع من الجسم.لذلك ، تمت صياغته على شكل رقعة عبر الجلد ، أولاً وقبل كل شيء لمنع التمثيل الغذائي للمرور الأول في الكبد. [36]

أمثلة على ناهضات الدوبامين يشمل:

ناهض جزئي تحرير

    (ناهض جزئي من د2 مستقبلات الأسرة - الاسم التجاري "Abilify" في الولايات المتحدة مضادات الذهان غير النمطية) (المعروف أيضًا باسم PCP الجزئي ناهض. النشاط النفسي يرجع أساسًا إلى العداء NMDA) (ناهض جزئي لـ D2 و د3 عائلة المستقبلات) (المكون الرئيسي النشط لعشب مخدر salvia divinorum ، ويرجع النشاط النفسي بشكل أساسي إلى ناهض مستقبلات Kappa-opioid ناهض جزئي في D2 ذات نشاط جوهري من 40-60٪ ، ألفة ملزمة لـ K.أنا= 5-10 نانومتر و EC50= 50-90 نانومتر) [37]

منبهات ذات فعالية كاملة / غير معروفة تحرير

    (Apokyn - يستخدم لعلاج مرض باركنسون ومتلازمة تململ الساق) - متحيز لمستقبل D1. [38] (Parlodel - يستخدم لعلاج PD / RLS) (Dostinex - يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) علاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) - كان متاحًا سابقًا باسم Permax ، ولكن تم إزالته من السوق في الولايات المتحدة في 29 مارس 2007. [ 39] (Pronoran و Trivastal - يستخدمان لعلاج PD / RLS) (Mirapex و Sifrol - يستخدمان لعلاج PD / RLS) (يستخدمان لعلاج PD / RLS) (Norprolac - يستخدم لعلاج PD / RLS) (Requip [40] - يستخدم لعلاج PD / RLS) (Neupro - يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS) (يستخدم لعلاج PD / RLS)

ناهضات غير مباشرة تحرير

تشمل ناهضات مستقبلات الدوبامين الأكثر شيوعًا ما يلي:

    و / أو ديكستروأمفيتامين (يستخدم لعلاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه والخدار والسمنة) (يستخدم لتسهيل الإقلاع عن التدخين وعلاج إدمان النيكوتين والاكتئاب السريري) (يستخدم لعلاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه واضطراب الأكل بنهم) أو ديكسميثيلفينيديت (يستخدم لعلاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه والخدار)

منذ أواخر عام 1960 ، تم استخدام Levodopa (L-DOPA) لعلاج مرض باركنسون ولكن كان هناك دائمًا نقاش حول ما إذا كان العلاج يستحق الآثار الجانبية. [42] حوالي عام 1970 بدأ الأطباء في استخدام أبومورفين ناهض الدوبامين جنبًا إلى جنب مع L-DOPA لتقليل الآثار الجانبية التي تسببها L-DOPA ، ترتبط ناهضات الدوبامين بمستقبلات الدوبامين في غياب الدوبامين. كان للأبومورفين استخدام محدود لأنه كان له آثار جانبية كبيرة وصعوبة في الإعطاء. في عام 1974 تم استخدام البروموكريبتين على نطاق واسع بعد أن اكتشف الأطباء فوائده في علاج مرض باركنسون. [43] عند استخدام فئتي الأدوية معًا ، هناك إمكانية لتقليل كمية L-DOPA بنسبة 20-30٪ وبالتالي الحفاظ على الاستجابات الحركية المتقلبة إلى الحد الأدنى. [5] غالبًا ما تستخدم ناهضات الدوبامين في الأشخاص الأصغر سنًا كعلاج وحيد وكعلاج أولي بدلاً من L-DOPA. [5] على الرغم من أنه من المهم معرفة أن هناك علاقة بين العقارين ، إذا لم يعمل L-DOPA ، فإن ناهضات الدوبامين تكون أيضًا غير فعالة. [1]

كانت ناهضات الدوبامين المبكرة ، مثل بروموكريبتين ، مشتقة من الشقران وتنشط الـ D2-مستقبل. [5] تسببوا في آثار جانبية كبيرة مثل تليف صمامات القلب. ويعتقد أن سبب إحداث هذه الآثار الجانبية هو أنها تنشط أنواعًا عديدة من المستقبلات. [1]

بسبب الآثار السلبية الرئيسية لمنبهات الدوبامين المشتقة من الإرغوت ، لم تعد تستخدم بشكل عام بعد الآن وتم التخلي عنها في الغالب لصالح ناهضات غير الإرغوت مثل براميبيكسول ، روبينيرول وروتيجوتين. لا تسبب آثارًا جانبية خطيرة على الرغم من أن الآثار الجانبية الشائعة هي الغثيان والوذمة وانخفاض ضغط الدم. أظهر المرضى أيضًا ضعفًا في التحكم في الاندفاع مثل الإنفاق المفرط وفرط الجنس والقمار. [44]


مشتقات Pipradrol و Pipradrol

مايكل دبليو وايت ، جون آر إتش آرتشر ، في رواية المواد ذات التأثير النفساني ، 2013

ديفينيل برولينول (D2PM)

تم تحديد Diphenylprolinol ، وهو مثبط آخر لاسترداد norepinephrine-dopamine ، لأول مرة في مارس 2007 في أقراص تم شراؤها عبر الإنترنت وتحليلها بواسطة خدمات علم السموم في جامعة St George’s ، جامعة لندن [21،86]. تم وصف النفخ والإعطاء عن طريق الفم والمستقيم [51،86] وتقارير المستخدمين تشير إلى أن الجرعات الفموية تتراوح من 20 إلى 50 مجم ، مما يسبب النشوة المرغوبة (مماثلة لتلك التي تظهر مع الأمفيتامينات) في غضون ساعتين من الابتلاع وتستمر لمدة تصل إلى 10 ساعة [51]. تضمنت الآثار المصاحبة صرير الفك والكلام الثرثار واتساع حدقة العين ، مع الاستخدام المطول الذي يسبب الرغبة الشديدة والحاجة إلى إعادة الجرعة [51]. تم الإبلاغ عن أول حالة مؤكدة تحليليًا للسمية الحادة من الاستخدام الترفيهي للديفينيل برولينول في عام 2008 [102،103] ، حيث قدم رجل يبلغ من العمر 21 عامًا إلى قسم الطوارئ في لندن مصابًا بألم في الصدر بعد عدة ساعات من تناول مركب يسمى "هيد كاندي" تم شراؤها من متجر محلي في الشارع. عند الدخول كان لديه دليل على السمية المحاكية للودي ، والتي تتكون من ارتفاع ضغط الدم الكبير (ضغط دم يبلغ 200/100 ملم زئبقي) ، عدم انتظام دقات القلب الجيبي (معدل ضربات القلب 126 نبضة في الدقيقة) مع معايير تخطيط القلب الطبيعي ، والإثارة. تم علاجه بـ 20 ملغ من الديازيبام عن طريق الفم على جرعات مقسمة على مدى 12 ساعة. خلال هذا الوقت ، طلب دخول المستشفى للملاحظة حتى تهدأ الأعراض. تم تحليل عينات الدم التي تم جمعها عند الإدخال لاحقًا وتم اكتشاف diphenylprolinol و glaucine بتركيزات تقديرية تبلغ 0.17 مجم / لتر و 0.10 مجم / لتر على التوالي. لم تصف أي تقارير سابقة عن سمية الجلوسين سمات محاكي الودي وشعر المؤلفون أن السمات كانت في الغالب بسبب ثنائي فينيل برولينول [102].

المزيد من المعلومات التفصيلية عن السمية الحادة المرتبطة باستخدام ثنائي الفينيل برولينول تأتي من سلسلة من خمس حالات [55]. تضمنت هذه الحالات مرضى من الذكور تتراوح أعمارهم بين 17 و 33 عامًا ، والذين قدموا إلى قسم الطوارئ الطبية في لندن في مناسبات غير ذات صلة بعد أن استخدموا مجموعة من المواد ذات التأثير النفساني الجديد ، والتي لم يُعرف أي منها باحتوائها على ثنائي فينيل برولينول. كانوا يعانون من أعراض عصبية نفسية مستمرة وطويلة بما في ذلك الانفعالات والبارانويا والقلق والهلوسة البصرية والأرق لمدة 24-96 ساعة بعد الابتلاع. في وقت التقديم ، لم يكن لدى أي دليل على سمات أخرى من السمية الودي (ارتفاع ضغط الدم أو عدم انتظام دقات القلب). احتاج مريضان إلى علاج بـ 5 ملغ من الديازيبام عن طريق الفم بينما كان آخر ، على الرغم من إعطائه 5 ملغ من لورازيبام ، يعاني من تهيج مستمر وأعراض نفسية عصبية. احتاج هذا المريض إلى مزيد من العلاج باستخدام 5 ملغ أولانزابين وتم نقله إلى مستشفى للأمراض النفسية المحلية للإدارة المستمرة. احتاج جميع المرضى الباقين إلى فترة مراقبة في المستشفى قبل خروجهم إلى المنزل. تم تحليل عينات البول التي تم جمعها في وقت التقديم إلى قسم الطوارئ بعد ذلك وتم اختبارها جميعها إيجابية بالنسبة للديفينيل برولينول. تم تحديد الميفيدرون أيضًا في عينة واحدة والإكستاسي والأمفيتامين في عينة أخرى [55]. استنتج المؤلفون أن النمط الأولي للسمية الحادة التي شوهدت بعد diphenylprolinol يشبه ذلك الذي تظهره عقاقير الودي الأخرى ، حيث يصف المستخدمون "عالية" أو "اندفاع" [51،55]. ومع ذلك ، فإن النمط المتسق الملحوظ الذي لوحظ في سلسلة الحالات لوجود أعراض عصبية نفسية تستمر لمدة تصل إلى 24-72 ساعة وأطول بعد استخدام ثنائي فينيل برولينول يميزها عن العديد من الأدوية الأخرى المحاكية للودي.


كيف يعمل الدوبامين

من المحتمل أنك سمعت عن الناقل العصبي الدوبامين ، والذي يبدو أنه يحظى بقدر كبير من التغطية الإعلامية المثيرة مثل العديد من مشاهير هوليود. في عشرات المقالات على الإنترنت ، تم تصوير الدوبامين على أنه الصلصة السرية لسوء السلوك البشري - وهو الشيء الذي يفترض أنه يجعلنا نتوق إلى كل شيء من الجنس إلى الشوكولاتة إلى المراهنة بالمال الذي لا يمكننا تحمل خسارته في لعبة البلاك جاك. إذا كنت تعتقد أن الضجيج هو ما يجعلنا نتحقق من Facebook كل 20 دقيقة ونجلس على الأريكة لساعات لقتل الزومبي في لعبة فيديو. غالبًا ما يرتبط الدوبامين بالإدمان وإدمان الكحول والشهوة الجنسية والسلوك القهري والمخاطرة الخطيرة.

كما اشتكى الصحفي العلمي البريطاني فون بيل ذات مرة ، فإن مجرد ذكر الدوبامين يميل إلى جعل شيء ما يبدو وكأنه نائب مثبت علميًا. & quot الدوبامين كيم كارداشيان للناقلات العصبية ، لجاذبيته المستمرة للتقارير الصامتة. & quot

في الحقيقة ، على الرغم من ذلك ، فإن الدوبامين هو ببساطة مادة كيميائية تمكن الإشارات من المرور عبر نقاط الاشتباك العصبي ، وهي المسافات بين الخلايا العصبية. من خلال القيام بذلك ، فإنها تمكن الشبكات المكونة من أعداد هائلة من الخلايا العصبية للقيام بوظائفها [المصدر: Brookshire]. كل هذا في الواقع أكثر تعقيدًا بكثير ، والذي سنناقشه لاحقًا.

فلماذا يتمتع الدوبامين بهذه السمعة الفاضحة؟ ذلك لأن إشارات الدوبامين تلعب دورًا رئيسيًا في نظام المكافأة في الدماغ ، مما يؤثر علينا في القيام بأشياء تشعر بالمتعة ، والقيام بها مرارًا وتكرارًا. ولكن هذه ليست سوى واحدة من الوظائف العديدة التي يؤديها الدوبامين في أجسامنا. كما أنه حيوي لعمليات مهمة مثل التحكم في المحركات والتعلم والذاكرة. يبدو أن الأعطال في الأسلاك التي تستخدم الدوبامين تلعب دورًا في العديد من الاضطرابات ، بما في ذلك مرض باركنسون والفصام [المصدر: جيانغ].

سنشرح في هذه المقالة ماهية الدوبامين وكيف يعمل في أدمغتنا وأجسادنا. سنشرح أيضًا ماهية الدوبامين ، ونحاول تبديد بعض الأساطير التي نشأت حول المادة الكيميائية.

كما أوضحنا سابقًا ، فإن الدوبامين هو واحد من أكثر من 100 مادة كيميائية تُعرف بالناقلات العصبية ، والتي تمكن الخلايا العصبية في الدماغ من التواصل مع بعضها البعض وإدارة كل ما يحدث في أجسامنا [المصدر: Purves et al.].

مثل جميع النواقل العصبية ، يمر الدوبامين بدورة تبدأ بتكوينه بواسطة خلية عصبية (تسمى خلية قبل المشبكي). تفرز هذه الخلية الدوبامين وتطفو في المشبك ، الفجوة بين الخلايا العصبية ، ثم تقوم بالاتصال والارتباط بهياكل تسمى المستقبلات الموجودة على الخلايا العصبية الأخرى ، والتي تقوم بعد ذلك بنقل الإشارة إلى العصبون الثاني. بعد أن ينجز الدوبامين مهمته ، يتم إزالته بسرعة ويتحلل. تعتمد تأثيرات الدوبامين على دماغك كثيرًا على الخلايا العصبية المتورطة والمستقبلات التي تربط الدوبامين [المصادر: Brookshire، Purves et al.].

مع تقدم الجزيئات ، يكون الدوبامين مضغوطًا إلى حد ما ، ويتكون من 22 ذرة فقط. فقط جزء صغير من 100 مليار خلية عصبية في الدماغ - أقل من 20000 - تولد الدوبامين ، معظمها في هياكل الدماغ المتوسط ​​مثل المادة السوداءالذي يساعد على التحكم في الحركة ، وقشرة الفص الجبهي [المصادر: أنجير ، عمداء].

هذه الخلايا العصبية المتخصصة تصنع الدوبامين عن طريق أخذ الأمينو جانبا يسمى تيروزين ودمجها مع إنزيم ، هيدروكسيلاز التيروزين. أضف خطوة أخرى للتفاعل الكيميائي وستحصل على ناقل عصبي مختلف ، نوربينفرين [المصدر: عمداء].

من حيث التاريخ التطوري ، كان الدوبامين موجودًا منذ فترة طويلة ، وهو موجود في الحيوانات من السحالي إلى البشر. لكن الناس لديهم الكثير من الدوبامين ومع مرور الوقت ، يبدو أننا قد تطورنا لإنتاج المزيد والمزيد منه ، ربما لأنه يساعدنا على أن نكون عدوانيين وتنافسيين. كما كتبت الطبيبة النفسية التطورية إميلي دينز في عام 2011 ، فإن الكودوبامين هو ما جعل البشر ناجحين للغاية. & quot وجد الباحثون أن لدى البشر حوالي ثلاثة أضعاف عدد الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين مثل الرئيسيات الأخرى [المصدر: باركين].

طور باحثو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا مجسات صغيرة - قطرها 10 ميكرون فقط - يمكن زرعها في أدمغة الحيوانات لتتبع الدوبامين. نظرًا لأنها صغيرة جدًا ، فإنها لا تتسبب في تكوين أنسجة ندبة ، ويمكن أن تعمل لأكثر من عام [المصدر: Trafton].

كيف يعمل الدوبامين في جسم الإنسان؟

تتمثل وظيفة الدوبامين في أبسط المستويات في تمكين الإشارات من المرور عبر المشابك العصبية من خلية عصبية إلى أخرى. لكن هذه هي الرؤية رفيعة المستوى. عن قرب ، تتكون الشبكات التي تستخدم الدوبامين من أعداد هائلة من الخلايا العصبية ، ويمكن أن تختلف تأثيرات إطلاق الدوبامين ، اعتمادًا على أنواع الخلايا العصبية المتضمنة وأي من الأنواع الخمسة المختلفة من المستقبلات التي تستخدم الدوبامين لربط الخلايا العصبية . يمكن أن يكون الدور الخاص الذي تلعبه الخلايا العصبية عاملاً أيضًا [المصدر: Brookshire].

تعتمد تأثيرات الدوبامين على أي من المسارات الأربعة المستخدمة في الدماغ والجسم حيث تعمل على تسهيل التواصل. الأول هو الجهاز العصبي، والتي لها علاقة بالتحكم الحركي في الجسم. عندما تتوقف الخلايا العصبية في هذا النظام عن العمل ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى اضطرابات مثل مرض باركنسون.

آخر هو مسار القشرة المتوسطة، والذي يمتد من المنطقة السقيفية البطنية إلى القشرة الأمامية الظهرية الوحشية في الدماغ. إنه المسار المرتبط بالتخطيط وتحديد الأولويات والمسؤولية وأنشطة الوظائف التنفيذية الأخرى.

هناك أيضًا ملف مسار الدرنات، الذي يربط الوطاء والغدة النخامية ، ويمنع إفراز الحليب في ثدي الأنثى. يُمكِّن حجب مسار الدوبامين هذا من الرضاعة الطبيعية.

أخيرًا ، هناك ملف مسار ميزوليمبيك، وهو متصل بالجهاز الحوفي للدماغ ، والذي يتحكم في المكافأة والعاطفة ، ويشمل الحُصين والقشرة الأمامية الأمامية. هذا هو المسار الذي يحظى بأكبر قدر من الاهتمام ، لأنه مرتبط بمشاكل مثل الإدمان [المصدر: العمداء].

يلعب الدوبامين دورًا في وظائف الكلى والقلب والغثيان وحتى الذهان. تستهدف العديد من علاجات الفصام الدوبامين [المصدر: Brookshire].

حتى وقت قريب ، لم يُعرف الكثير عن الآليات الدقيقة التي تستخدم بها الخلايا العصبية الدوبامين. كان يعتقد أنه حدث في الغالب من خلال شيء يسمى نقل الحجم، حيث ينتشر الدوبامين ببطء وبشكل غير محدد عبر مناطق واسعة من الدماغ ، وحدث أثناء العملية إجراء الاتصالات الصحيحة مع بعض الخلايا العصبية. ولكن في عام 2018 ، نشر باحثون طبيون في جامعة هارفارد ورقة بحثية كشفت أن المواقع المتخصصة على تلك الخلايا تطلق الدوبامين بسرعة كبيرة - فكر في أجزاء من الثانية - وبطريقة دقيقة لاستهداف المواقع [المصدر: جيانغ].

لكن ربما يبدو كل هذا أمرًا مزعجًا بالنسبة لك ، لذا في القسم التالي ، دعنا نعود إلى دور الدوبامين في نظام المكافأة في الدماغ وفي المتعة.

كيف يرتبط الدوبامين بالمتعة؟

تم إجراء التجارب الأولى التي تنطوي على وظيفة الدوبامين في الخمسينيات والستينيات من القرن الماضي من قبل باحث يدعى جيمس أولدز ، الذي اكتشف أنه عندما تتلقى أدمغة الفئران هزة من التحفيز الكهربائي في منطقة معينة ، فإنها ستستمر في أداء مثل هذا الإجراء. ذراع مرارا وتكرارا [المصدر: تشين].

نظرًا لأن الدوبامين لعب دورًا في نقل الإشارات ، فقد اشتبه العلماء في البداية في أن له علاقة بالمتعة. يميل الأشخاص المصابون بالاكتئاب السريري إلى الحصول على مستويات منخفضة من الدوبامين في أدمغتهم ، مما دفع الباحثين إلى افتراض أن المستويات المنخفضة من الدوبامين تجعل الشخص يشعر بمتعة أقل.

تستمر هذه الفكرة في الارتداد في وسائل الإعلام الشعبية ، لأنها تبدو منطقية. لكن بحلول أواخر الثمانينيات من القرن الماضي ، تم دحضها من خلال البحث. في التجارب ، يبدو أن الحيوانات التي قُتلت خلايا الدوبامين بها بسبب المخدرات لا تزال تستمتع بطعم السكر عندما يتم ضخه في أفواههم ، كما يتضح من تعابير وجههم. لكنهم لم يبحثوا عن مذاقات إضافية من السكر [المصدر: تشين].

في حين أن الدوبامين لا يسبب المتعة ، إلا أنه يؤثر على كيفية تأثير المتعة على الدماغ. لكن هناك آراء مختلفة حول كيفية تحقيق ذلك. إحدى المدارس الفكرية هي أن التأثير الأكبر للدوبامين هو تعزيز المتعة ، بحيث يطور الدماغ توقعًا لتجربة هذه النتيجة من الفعل [المصدر: تشين]. أظهرت الأبحاث التي أجريت على المقامرين ، على سبيل المثال ، أن أدمغتهم تشهد قدرًا كبيرًا من نشاط الدوبامين عندما يقتربون من الفوز كما يحدث عندما يفوزون بالفعل. يبدو الأمر كما لو أن المادة الكيميائية تحثهم على الاستمرار ، وتخبرهم أنهم سيفوزون في المرة القادمة (حتى لو لم يكونوا في المرة الأخيرة) [المصدر: تشيس وكلارك].

رأي آخر هو أن الدوبامين يساعد الدماغ ببساطة على الشعور بدافع أكبر لفعل شيء ما بحيث يشعر الجسم بالحيوية الكافية لسحب تلك الرافعة مرارًا وتكرارًا [المصادر: تشين ، سالامون وكوريا].

هل يلعب الدوبامين دورًا في الإدمان؟

لا يجبر الدوبامين شخصًا على إدخال إبرة في ذراعه أو تدخين الميثامفيتامين أو تلقي ضربة من أنبوب الكراك ، كما أنه لا يخلق المتعة التي يشعر بها متعاطي المخدرات من الانتشاء. لكن الدوبامين يلعب دورًا في تعاطي المخدرات وإدمانها ، من خلال تعزيز آثار استخدام تلك العقاقير.

عندما يرتفع الشخص ، يتسبب ذلك في زيادة إنتاج الدوبامين في الخلايا العصبية في المخطط ، بما في ذلك النواة المتكئة ، وهي الهياكل التي تشكل جزءًا من شبكة المكافأة في الدماغ. تُمكِّن هذه الزيادة في المادة الكيميائية الخلايا العصبية من إجراء المزيد من الروابط ، وتلعب دورًا مهمًا في برمجة الدماغ لربط الأدوية بالمتعة ، بحيث يطور توقعًا بالمكافأة والحافز لأخذها مرة أخرى [المصدر: فولكو ، فاولر ووانغ ، وآخرون.].

& quot؛ الاندفاعات الكبيرة من الدوبامين تعلم الدماغ السعي وراء المخدرات على حساب أهداف وأنشطة أخرى أكثر صحة ، & quot؛ يحذر مقال على موقع المعهد الوطني لتعاطي المخدرات.

ولكن بينما يزيد الدوبامين عندما يستخدم شخص ما عقاقير معينة ، لا يصبح كل من يعاني من هذه الزيادة مدمنًا بالضرورة. بدلاً من ذلك ، يعتقد العلماء أن الدوبامين يعمل جنبًا إلى جنب مع مجموعة من التأثيرات الجينية والتنموية و / أو البيئية الأخرى لبرمجة أدمغة بعض الأشخاص لتطوير الرغبة في تناول هذه الأدوية. وجدت دراسات التصوير ، على سبيل المثال ، أن الأشخاص الذين يتحولون إلى مدمنين قد يكون لديهم بالفعل اختلافات في دوائر الدوبامين التي تجعلهم أكثر عرضة للتعلق [المصدر: فولكو ، فاولر ووانغ وآخرون].

يكون الدوبامين الناتج عن تعاطي المخدرات أكثر كثافة وطويلة الأمد من استجابة الدوبامين من شيء مثل الأكل أو أي نشاط طبيعي آخر. على عكس الأكل أيضًا ، لا تتوقف استجابة الدوبامين للأدوية عند انتهاء الفعل. فيض الدوبامين هو ما ينتج النشوة.

عندما يستخدم المدمن المخدرات بشكل متكرر ، يتغير دماغه استجابة لذلك.يحاول تعويض الزيادة في إنتاج الدوبامين عن طريق إغلاق بعض مستقبلات الدوبامين. لكن هذا لا يؤدي إلا إلى تفاقم الوضع. لا يزال الدماغ مبرمجًا على الرغبة في الحصول على المتعة التي تخلقها المخدرات ، لذلك يتعين على المدمن استخدام المزيد والمزيد من المخدرات لتكرار التأثير. بالإضافة إلى ذلك ، فإن إغلاق مستقبلات الدوبامين يقلل من مقدار المتعة التي يحصل عليها المدمن من أي نشاط ، وليس مجرد تعاطي المخدرات - وهي حالة تسمى anhedonia. قد يدفع هذا أيضًا الشخص إلى تناول المزيد من الهيروين أو التدخين أكثر فأكثر ، لأنه لا يوجد شيء آخر يشعر بالارتياح بعد الآن.

أخيرًا ، يرتبط وجود عدد أقل من مستقبلات الدوبامين بزيادة الاندفاع ، مما قد يؤدي بالمدمن إلى الانخراط في سلوك متهور بشكل متزايد في السعي وراء مستوى عالٍ [المصدر: مركز بتلر].

في مقال نُشر عام 2017 في نيويورك تايمز ، أشار اثنان من أساتذة علم النفس إلى أنه في حين أن الأنشطة الممتعة تحفز إنتاج الدوبامين ، فإن الكمية التي يتم إطلاقها تختلف بشكل كبير وفقًا للنشاط. وقالوا إن ممارسة لعبة فيديو يطلق الكثير من الدوبامين مثل تناول شريحة من البيتزا ، بينما يتسبب استخدام عقار مثل الميثامفيتامين في إطلاق 10 أضعاف كمية الدوبامين. واستشهدوا بدراسة نشرت في المجلة الأمريكية للطب النفسي ، والتي وجدت أن 1 في المائة على الأكثر من لاعبي ألعاب الفيديو يمكن أن يظهروا خصائص الإدمان [المصدر: فيرغسون وماركي].


استنتاج

تُظهر العلاجات المضادة للذهان المتاحة حاليًا فعاليتها في علاج الأعراض الإيجابية المرتبطة بالفصام ، ولكنها لا تعالج مجموعة واسعة من الأعراض والضعف النفسي الاجتماعي الذي يعاني منه الأشخاص المصابون بهذا الاضطراب. علاوة على ذلك ، غالبًا ما يتعين على الأشخاص المصابين بالفصام والأطباء النفسيين المعالجين لهم الاختيار بين ملفات تعريف الآثار الجانبية المتنوعة ، أو استبدال اضطرابات القلب والأوعية الدموية بالخلل الوظيفي الحركي أو العكس. الغالبية العظمى (74٪) من المرضى توقفوا عن تناول دواء الدراسة خلال 18 شهرًا [163]. يتحسن الأداء النفسي الاجتماعي بشكل متواضع في أحسن الأحوال مع العلاجات المتاحة حاليًا ، ومن المحتمل أن تكون مرتبطة بارتفاع معدلات التوقف عن العلاج المبكر [201]. من الواضح أن هناك حاجة إلى خيارات علاج أفضل. من المرجح أن يؤدي تحسين التحمل مع الحفاظ على الفعالية إلى زيادة الالتزام بالعلاج وتحسين النتائج النفسية والاجتماعية. تفكك فعالية مضادات الذهان من ارتفاع الدوبامين د2 يعد شغل المستقبل أحد الاستراتيجيات لتحسين التحمل من خلال تقليل المسؤولية الحركية. سيؤدي الحد من التفاعلات الدوائية غير المستهدفة المرتبطة بعبء القلب والأوعية الدموية إلى تحسين ملفات التعريف العامة للسلامة والتحمل. قد يؤدي الانخراط عبر أهداف الدوبامين وسيروتونينرجيك والجلوتامات الأساسية إلى تخفيف مجموعة واسعة من الأعراض المرتبطة بالفصام ، بما في ذلك التحسن الأساسي في الوظيفة الاجتماعية. يجري حاليًا تطوير أدوية جديدة مرشحة مصممة لتوفير مثل هذه التحسينات من أجل علاج مرض انفصام الشخصية.


دور الدوبامين واختلال وظيفته كنتيجة للإجهاد التأكسدي

الدوبامين هو ناقل عصبي يتم إنتاجه في المادة السوداء ، ومنطقة السقيفة البطنية ، وما تحت المهاد في الدماغ. خلل في نظام الدوبامين متورط في أمراض الجهاز العصبي المختلفة. يزداد مستوى انتقال الدوبامين استجابةً لأي نوع من المكافأة وبواسطة عدد كبير من الأدوية شديدة الإضافة. دور اختلال الدوبامين نتيجة الإجهاد التأكسدي متورط في الصحة والمرض. تقديم أهداف محتملة جديدة لتطوير التدخلات العلاجية القائمة على المركبات المضادة للأكسدة. تركز المراجعة الحالية على الإمكانات العلاجية للمركبات المضادة للأكسدة كعلاج مساعد للاضطرابات العصبية التقليدية.

1. مقدمة للدوبامين

يلعب الدوبامين (DA) دورًا حيويًا في تنظيم المكافأة والحركة في الدماغ. في مسار المكافأة ، يتم إنتاج DA في المنطقة السقيفية البطنية (VTA) ، في أجسام الخلايا العصبية. من هناك ، يتم إطلاقه في النواة المتكئة وقشرة الفص الجبهي. في الجسم الحي ، يكون تركيز DA في VTA هو

نانومتر ، بينما في النواة الحمراء ، فهو كذلك

نانومتر [1]. مسار الوظائف الحركية مختلف. في هذا المسار ، تكون أجسام خلايا المادة السوداء مسؤولة عن إنتاج وتفريغ DA في المخطط. يلعب DA وظائف متعددة في الدماغ. كالابريسي وآخرون. ذكرت دور DA في تعديل السلوك والإدراك عقاب التحفيز الحركي الطوعي ومكافأة تثبيط إنتاج البرولاكتين للنوم الذي يحلم باهتمام المزاج بالذاكرة العاملة والتعلم [2].

يمكن أن يكون DA مقدمة في التخليق الحيوي للكاتيكولامينات الأخرى ذات الصلة مثل norepinephrine و epinephrine (الشكل 1). يتم تصنيع النوربينفرين من DA عن طريق العمل التحفيزي لـ DA β- هيدروكسيلاز في وجود حمض الأسكوربيك والأكسجين الجزيئي (O2). ثم تم العمل على النوربينفرين بواسطة إنزيم فينيل إيثانولامين ن- ميثيل ترانسفيراز مع س- أدينوسيل إل ميثيونين (SAMe) كعامل مساعد لإنتاج الإبينفرين.

يمكن تقييد التخليق الحيوي لـ DA والكاتيكولامينات الأخرى عن طريق عمل إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (TH) [3] لذلك ، يمكن أن تكون الآليات التنظيمية لـ TH واعدة لتحسين أساليب العلاج الجيني وطرق العلاج الأخرى [4]. بعد توليف DA ، يتم دمجه في الحويصلات المشبكية عن طريق عمل الناقل الأحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) ، حيث يتم تخزينها. يتم تفريغ DA عن طريق الإفراز الخلوي في غشاء الخلية وإلقاءه في المشبك.

2. مستقبلات الدوبامين

في المشبك ، يرتبط DA إما بمستقبلات DA ما بعد المشبكي أو قبل المشبكي أو كليهما. هذه الرابطة ، بغض النظر عن المستقبل ، تولد جهدًا كهربائيًا في الخلية قبل المشبكية [5]. في حالة مستقبلات DA بعد المشبكي ، تنتشر الإشارة إلى الخلايا العصبية بعد المشبكي ، بينما في حالة مستقبلات DA قبل المشبكي ، يمكن للإشارة إما إثارة الخلية قبل المشبكية أو تثبيطها. تمنع المستقبلات ما قبل المشبكية ذات الإمكانات المثبطة ، والمعروفة أيضًا باسم المستقبلات الذاتية ، تخليق وإطلاق النواقل العصبية ، وبالتالي تعمل على الحفاظ على المستويات الطبيعية من DA. بعد تنفيذ وظيفتها المتشابكة ، يتم أخذ DA مرة أخرى في العصارة الخلوية بواسطة الخلايا قبل المشبكية من خلال إجراءات إما ناقلات DA عالية التقارب (DAT) أو ناقلات أحادية الأمين ذات غشاء بلازما منخفضة التقارب. مرة واحدة في الخلايا العصبية المشبكية ، يمارس الأمفيتامين تأثيرًا عكسيًا على عمل ناقلات DA (DAT) ويجبر جزيئات DA على الخروج من حويصلات التخزين إلى الفجوة المشبكية [6]. إن ناقل DA هو بروتين مترافق مقترن بالصوديوم مسؤول عن تعديل تركيز DA خارج العصب في الدماغ [7]. يتم إعادة تجميع DA الموجود الآن في العصارة الخلوية في حويصلات عن طريق النقل الحويصلي أحادي الأمين ، VMAT2 [8].

3. التمثيل الغذائي لل DA

يتم إجراء التحلل الأنزيمي لـ DA إلى مستقلباته غير النشطة بواسطة الكاتيكول-ا- ميثيل ترانسفيراز (COMT) وأوكسيداز أحادي الأمين (MAO) (الشكل 2). يمكن تنفيذ هذا الإجراء التدريجي بواسطة الأشكال الإسوية MAO MAO-A و MAO-B. تجدر الإشارة إلى أن الخلايا الدبقية يتم التعبير عنها في الغالب عن COMT. في الخلايا العصبية ، يكون هذا الإنزيم مفقودًا أو موجودًا عند مستويات منخفضة جدًا. يوجد MAO-B بشكل أساسي في الخلايا النجمية ، بينما يسود MAO-A في الخلايا العصبية الكاتيكولامينية مثل خلايا SN. يحلل MAO الدوبامين إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتالديهيد (DOPAL) ، والذي يتحلل بدوره إلى 3،4-ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتيك (DOPAC) بفعل إنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز (الشكل 3) [9].

مسار آخر لاستقلاب DA يتضمن إنزيم COMT ، الذي يحوله إلى 3-methoxytyramine (3-MT). ثم يتم تقليل 3-MT بواسطة MAO إلى HVA ويتم التخلص منه في البول. نتيجة لذلك ، تم اعتبار تثبيط أوكسيديز أحادي الأمين كعلاج مساعد في الاضطرابات التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون (PD) [10]. ومع ذلك ، تستخدم مثبطات MAO لزيادة مستويات DA وليس لتقليل إنتاج بيروكسيد الهيدروجين. في الواقع ، تحتوي الخلايا العصبية على أنظمة مختلفة من مضادات الأكسدة ، على سبيل المثال ، الكاتلاز والجلوتاثيون ، للتعامل مع H2ا2 إنتاج. علاوة على ذلك ، من المحتمل أن يكون مستقلب DOPAC المشتق من MAO أكثر سمية من H.2ا2. يتم التوسط في تعطيل DA في الدماغ ، والمخطط ، والعقد القاعدية عن طريق الاسترداد عبر DAT متبوعًا بالعمل الأنزيمي لـ MAO ، والذي يقسمه إلى DOPAC. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من DATs في القشرة الأمامية ، وهذا يؤدي إلى انهيار DA عبر مسار آخر يتضمن ناقل النوربينفرين (NET) على الخلايا العصبية نورإبينفرين المجاورة ، يسبقه العمل الأنزيمي لـ COMT الذي يكسر DA إلى 3-MT [11] ، والتي قد تكون طريقة لتصميم علاجات ضد الاضطرابات العصبية. عادة ما تكون سرعة تدهور DA أسرع في مسار DAT عنها في NET. في الفئران ، يتحلل DA في النواة المذنبة عبر مسار DAT في غضون 200 مللي ثانية ، مقارنة بـ 2000 مللي ثانية في القشرة الأمامية [11]. يتم إعادة تجميع DA غير المتدرج بواسطة VMAT2 في الحويصلات لإعادة استخدامها.

تم العثور على الخلايا العصبية الدوبامينية بشكل أساسي في VTA للدماغ المتوسط ​​، والمادة السوداء بارس مضغوطة ، والنواة المقوسة للوطاء. تقوم محاور هذه الخلايا العصبية بإسقاط مناطق مختلفة من الدماغ من خلال مسارات رئيسية تُعرف باسم المسارات القشرية المتوسطة ، والحوفية الوسطى ، والمسارات السوداء [12]. يربط المسار mesolimbic منطقة VTA بالنواة المتكئة. تنشأ سوماتا الخلايا العصبية في VTA ، ومن هناك ، يتم نقل DA إلى النواة المتكئة من خلال اللوزة والحصين. ينضم مسار nigrostriatal إلى المادة السوداء مع Neostriatum. توجد الجسد العصبي في المادة السوداء ، وتتشعب محاور هذه الخلايا العصبية في النواة المذنبة والبوتامين. يرتبط هذا المسار أيضًا بحلقة محرك العقد القاعدية. تشرح جميع الأعصاب التي تنشأ من هذه المسارات العديد من التأثيرات الناتجة عند تنشيط نظام DA [13]. على سبيل المثال ، فإن VTA والنواة المتكئة المتصلة عبر المسار الحوفي الوسطي هما عنصران أساسيان في نظام المكافأة الدماغي [14].

يحدث تعديل مستويات DA خارج الخلية بواسطة آليتين ، تم تحديدهما على أنهما انتقال DA منشط ومرحلي. يحدث الأول عندما يتم تفريغ كمية صغيرة من DA بشكل مستقل عن نشاط الخلايا العصبية. عادة ما يتم تنظيم هذا النوع من الإفرازات من خلال نشاط امتصاص الخلايا العصبية والناقلات العصبية [15]. يحدث هذا الأخير عندما يتم تحرير DA بواسطة نشاط الخلايا المحتوية على DA. شولتز وآخرون. في دراسة أجريت على القرود ذكرت أن هذا النشاط يتميز بالنشاط غير المنتظم لتنظيم ضربات القلب من طفرات مفردة ورشقات سريعة من 2-6 طفرات في تتابع سريع [16] ، بينما Brozoski et al. أكد أن الاندفاعات المركزة من النشاط تؤدي إلى زيادة أكبر في مستويات DA خارج الخلية مما هو متوقع من نفس العدد من التموج الموزعة على فترة زمنية أطول [17] ، كنتيجة لاستقلاب الدوبامين.

4. الاسترداد

يمكن منع امتصاص DA بواسطة الكوكايين والأمفيتامينات ، لكن لكل منهما آلية عمل مختلفة [18]. الكوكايين هو ناقل DA ومانع للنورادرينالين. يمنع امتصاص DA ، مما يؤدي إلى زيادة عمر DA ، وبالتالي ينتج عنه وفرة زائدة. الاضطرابات في هذه الآليات بعد تعاطي الكوكايين المزمن تساهم في الإدمان ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى البنية الفريدة لمسار القشرة الوسطى. عن طريق منع امتصاص الدوبامين في القشرة ، يرفع الكوكايين إشارات الدوبامين في المستقبلات خارج المشبكي ، مما يطيل أمد D1- تنشيط المستقبلات والتفعيل اللاحق لشلالات الإشارات داخل الخلايا ، وبالتالي يؤدي إلى مرونة طويلة الأمد غير قابلة للتكيف [19]. على الرغم من أن Barr et al. حددت آلية جديدة يعمل الكوكايين من خلالها على تعزيز تنشيط D.1- التعبير عن الخلايا العصبية nAcc ، وتعزيز مستقبلات إينوزيتول 1،4،5-تريسفوسفات (IP3R) بوساطة الردود عبر σ1تنشيط R في الشبكة الإندوبلازمية ، مما أدى إلى زيادة إطلاق Ca 2+ وإزالة الاستقطاب بسبب التحفيز اللاحق للقنوات الكنسية المحتملة لمستقبلات عابرة (TRPC) [20].

5. دور الدوبامين في الإجهاد التأكسدي

من المعروف أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي يساهمان بشكل كبير في تطوير PD [21].

تم العثور على فقدان من 5-10٪ من الخلايا العصبية الدوبامينية في كل عقد من التقدم في العمر ، كما أن زيادة الضرر التأكسدي للدماغ مرتبطة بالعمر ، وتعتبر الشيخوخة عامل خطر للإصابة بمرض باركنسون. تشمل الطبيعة الموسعة للضرر التأكسدي خلل في الميتوكوندريا ، والأكسدة التلقائية لـ DA ، α- تراكم السينوكلين ، تنشيط الخلايا الدبقية ، تغيرات في إشارات الكالسيوم ، والحديد الخالي من الفائض. قد يرتبط حدوث زيادة في الإصابة بالـ PD بالتغييرات في النشاط النسخي للمسارات المختلفة ، بما في ذلك العامل 2 المرتبط بالإريثرويد 2 ، الجليكوجين سينثاز كيناز 3β، بروتين كيناز الميثوجين المنشط ، العامل النووي كابا ب ، وانخفاض نشاط ديسموتاز الفائق ، الكاتلاز ، والجلوتاثيون مع تقدم العمر [22]. PD هو مرض تنكس عصبي يصيب عادة الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا [23].

تؤدي إصابات الدماغ الرضحية الناجمة عن موجة الانفجار إلى زيادة التعبير الوطائي عن علامات الإجهاد التأكسدي وتنشيط المحور النخاعي الودي ، بسبب زيادة الإثارة الودي. قد تتضمن هذه الآلية تعبيرًا مرتفعًا لمستقبل AT1 ومستويات NADPH أوكسيديز في منطقة ما تحت المهاد ، والتي ترتبط بـ DA [24].

يبدأ المسار إلى الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا بالفسفرة التأكسدية ، والتي تنتج جذور الأكسيد الفائق ، التي تتكون من أنيون فوق أكسيد واحد ، وجذر هيدروكسيل واحد ، وجذور حرة (FR) تأتي من المركبات العضوية. ألكوكسيل ، بيروكسيل ، بيروكسيد الهيدروجين ، والأكسجين المفرد [25] ، هي منتجات ثانوية تترسب في الميتوكوندريا ، مما يجعل هذه العضية هي الموقع الرئيسي لتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) داخل الخلية وخط الدفاع الأول ضد الاكسدة [26]. ومع ذلك ، فإن الأكسيد الفائق يعمل أيضًا كجزيء إشارة ، يختلف عن الإشارات التي تتوسطها بيروكسيد الهيدروجين ، أو جذور الهيدروكسيل ، أو البيروكسينيتريت. على الرغم من أن دور الأكسيد الفائق هو مقدمة لجذور الهيدروكسيل التفاعلية من خلال تفاعل فنتون المعتمد على الفائق ، إلا أن تكوين البيروكسينيتريت يؤدي إلى تلف الجزيئات المستهدفة ويؤدي إلى اضطرابات مرضية ، كما أفاد أفاناسيف [27] . اقترح هذا المؤلف أن إشارات الأكسيد الفائق تعتمد على التفاعلات المحبة للنووية. من الضروري توضيح أن المؤكسد هو عنصر أو مركب في تفاعل الأكسدة والاختزال (الأكسدة) الذي يقبل إلكترونًا من نوع آخر. نظرًا لحقيقة أنه يكتسب إلكترونات ، فإن مادة الأكسدة الفائقة غالبًا ما تكون جزيءًا يحتوي على العديد من ذرات الأكسجين ويوفر قدرة أكسدة عالية.

وقد اقترحت الدراسات أن الميتوكوندريا c-Jun N-terminal kinase (JNK) يلعب دورًا في مسببات الإجهاد التأكسدي الناجم عن 6-hydroxydopamine- (6-OHDA-) [28]. يقترح هؤلاء المؤلفون أن 6-OHDA تسبب في موت الخلايا من خلال تنشيط مسار PI3K / Akt وتثبيط مسار JNK. على هذا الأساس ، تم اقتراح أن المثبطات التي تمنع ارتباط JNKs داخل الميتوكوندريا قد تكون عوامل حماية عصبية مفيدة لعلاج PD [27] ، وربما اختلال وظيفي في إسقاطات الخلايا العصبية الدوبامينية لمسار DA الأسود من المادة السوداء. إلى المخطط الظهري سيؤدي ببطء إلى PD [29].

الإجهاد التأكسدي وبيروكسيد الهيدروجين (H.2ا2) باعتبارها العوامل الأساسية في بدء وتطور PD. يزيد في H الذاتية2ا2 في المخطط الظهري المخفف كهربائيًا أثار إطلاق DA وأيضًا خفض مستويات DA القاعدية [30]. يرتبط تنكس المسار الأسود للولادة في PD بالإجهاد التأكسدي و DA المؤكسد [31]. من ناحية أخرى ، يشير بروتين نقل السيلينيوم (بروتين سيلين P) و Sepp1 المعبر عنه بواسطة الخلايا العصبية للمادة السوداء في الدماغ المتوسط ​​إلى دور لـ Sepp1 في مسار nigrostriatal ، مما يشير إلى أن الإطلاق المحلي لـ Sepp1 في المخطط قد يكون مهمًا للإشارة و / أو تخليق بروتينات سيلين أخرى ذات نشاط وقائي للأعصاب [32]. Selenoprotein P (Sepp1) ومستقبله ، مستقبل apolipoprotein E 2 (apoER2) ، يحسبان احتفاظ الدماغ بالسيلينيوم بشكل أفضل من الأنسجة الأخرى ، تزود تفاعلات Sepp1-apoER2 السيلينيوم للحفاظ على الخلايا العصبية في الدماغ ، لحماية التنكس العصبي الشديد والموت في نقص السيلينيوم الخفيف [33].

منع التثبيط الدوائي لالتهاب الدماغ وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية عدم تحمل الجلوكوز بسبب Aβ أوليغومرات (أβOs) ، والتي تعمل عبر طريق مركزي للتأثير على توازن الجلوكوز المحيطي [34]. أβ قلة قليلة تؤثر على منطقة ما تحت المهاد وتكشف عن وجود صلة بين الخلل في الوطاء في الاضطرابات الأيضية [35]. استهلاك β-فينيثيلامين- (β-PEA-) احتواء الطعام لفترة طويلة هو خطر عصبي مع العديد من العواقب المرضية [36]. β- ترتبط سمية PEA بإنتاج جذور الهيدروكسيل (H O) وتوليد الإجهاد التأكسدي في مناطق الدوبامين في الدماغ. β- قد يتم حظر سمية PEA عن طريق تثبيط مركب الميتوكوندريا I [37].

PD لديه آلية متعددة العوامل. يلعب الإجهاد التأكسدي والتهاب الأعصاب ، بما في ذلك تنشيط الأكسيدات المعتمدة على NADPH ، دورًا رئيسيًا في تطور موت الخلايا الدوبامينية [38]. وقد لوحظ دور محتمل لأنظمة إصلاح الحمض النووي في الشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية بعد تلف الحمض النووي في دماغ الأفراد المصابين بأمراض التنكس العصبي. اقترحت دراسة لتعدد الأشكال الجينية لإصلاح الحمض النووي (XRCC1 Arg399Gln و XRCC3 Thr241Met XPD Lys751Gln و XPG Asp1104His و APE1 Asp148Glu و HOGG1 Ser326Cys) أن APE1 و XRCC1 و XRCC3 قد يكون عامل خطر مؤكسد للمتغيرات الجينية يتسبب في فقدان خلايا الدوبامين في المادة السوداء والموضع الأزرق ، مما قد يؤدي بدوره إلى انتقال غير طبيعي للإشارات وتطور PD [39].

تم التعرف على NADPH أوكسيديز (NOX) في الأصل في الخلايا المناعية ، حيث يلعب دورًا مهمًا في مبيد الميكروبات. في الأمراض التنكسية العصبية والأمراض الدماغية الوعائية ، يتم التعرف على الالتهاب بشكل متزايد على أنه يساهم بشكل سلبي في النتائج العصبية ، مع NADPH أوكسيديز كمصدر مهم للأكسيد الفائق. ينقل مركب الإنزيم المنشط الإلكترونات إلى الأكسجين ، وبالتالي ينتج الأنيون الفائق (

) ، وهي مقدمة لأنواع الأكسجين التفاعلية ، وهي ميزة لمثبط أوكسيديز NADPH المستهدف الذي من شأنه أن يثبط إنتاج الأكسيد الفائق [40]. في الواقع ، يمكن أن يعمل Nox1 / Rac1 كهدف علاجي محتمل للـ PD لأن الخلايا العصبية الدوبامينية مجهزة بنظام مولّد للأكسيد الفائق Nox1 / Rac1 ، ومع ذلك ، يتسبب تنشيط Nox1 / Rac1 الناجم عن الإجهاد في تلف الحمض النووي المؤكسد والتنكس العصبي [41].

سبب آخر محتمل للـ PD يمكن أن يكون بسبب فقدان عامل استجابة المصل (SRF) ، مما يؤدي إلى انخفاض في مستويات البروتينات المضادة للخلايا ، وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، و Bcl-2 ، وكلها تعتبر أن يكون سببًا رئيسيًا لزيادة الحساسية للإجهاد التأكسدي والخلل الوظيفي في مسار كيناز المرتبط بالميتوجين المرتبط بالتفاعلات SRF [42]. تتأثر الأعضاء ذات القدرة المنخفضة على التجدد مثل الدماغ بشدة بالالتهاب ، ويُعرف التهاب الأعصاب كمساهم رئيسي في تكون الصرع [43].

يثير الالتهاب المحيطي استجابة مناعية للدماغ تتضمن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ، وتكوين السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، وأنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتالي ، ينتج عن الالتهاب إصابة ثانوية للخلايا العصبية.يتم التوسط في جزء كبير من هذه الاستجابة في الدماغ بواسطة انزيمات الأكسدة الحلقية (COX) و COX-2 من خلال إشارات البروستاجلاندين المسببة للالتهابات (PG) [44]. يتم التوسط في التأثير المضاد للالتهابات لـ COX في الدماغ بواسطة PGE2 EP4 الإشارات ، ونتائج شي وآخرون. [45] حدد مستقبل PGE (2) EP3 كمسار تأشير جديد للالتهابات ، و proamyloidogenic ، و synaptotoxic. علاوة على ذلك ، يقترح المؤلفون دور إشارات COX-PGE (2) EP3 في تطوير AD. تشير هذه البيانات إلى أن التعبير الجيني المسبّب للالتهاب الناجم عن LPS في قرن آمون والخلايا الدبقية الصغيرة المعزولة ينخفض ​​بواسطة EP4 ناهض انتقائي. EP4 منبهات خفضت بشكل كبير مستويات السيتوكينات والكيماويات المنشطة للالتهابات في البلازما ، مما يشير إلى أن تنشيط EP المحيطي4 يعطي حماية للدماغ ضد الالتهابات الجهازية. يشير هذا إلى أن الاستراتيجية الجذابة لمنع ظهور و / أو تأخير تطور الأمراض التنكسية العصبية يجب أن تعالج الآلية المتورطة بشكل مباشر في التحكم في الإجهاد التأكسدي والاستجابة الالتهابية. يدعم هذه الفرضية عمل كاتو وزملاؤه ، الذين اقترحوا أن تعديل الخلايا الدبقية الصغيرة قد يكون هدفًا رئيسيًا في علاج الاضطرابات النفسية المختلفة [46].

يرتبط الجهاز العصبي المركزي والناقل العصبي الدوباميني بتطور الإدمان. يتم دعم هذا التأكيد من خلال الحجة القائلة بأن العقاقير مثل النيكوتين والكوكايين والأمفيتامين تزيد بشكل مباشر أو غير مباشر من مسار المكافأة الحوفية المتوسطة DA ومن خلال النظرية العصبية الحيوية القائلة بأن مسار DA يتغير بشكل مرضي في الأشخاص المدمنين [47]. للكوكايين والنيكوتين والأمفيتامين تأثيرات مباشرة وتالية على أنظمة الدوبامين. يؤثر الكوكايين على محور HPA ونواة الدماغ المسؤولة عن الحركات. تحدث تأثيرات الكوكايين المجزية من خلال عمله على مسارات إشارات الدوبامين. لذلك ، يجب أن تستهدف أي استراتيجية علاجية لتعاطي هذه الأدوية تحسين فعالية وتحمل ناقلات DA والأهداف الجزيئية الأخرى (الجدول 1) في الاضطرابات السريرية.

6. جهاز الغدد الصماء والدوبامين

قد يؤدي استنفاد DA إلى زيادة تنظيم نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) للتعويض عن نضوب DA [48]. ومع ذلك ، فإن فرط نشاط RAS له عواقب عديدة ، من بينها تفاقم نشاط NADPH أوكسيديز وتفاقم الإجهاد التأكسدي والاستجابة الالتهابية الدبقية الصغيرة وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية [49].

DA هو المثبط الأساسي للغدد الصم العصبية لإفراز البرولاكتين من الغدة النخامية الأمامية [50]. يبدأ المسار إلى هذا العمل المثبط في النواة المقوسة الوطائية ، التي تنتج خلاياها العصبية DA ، والتي يتم إفراغها في الأوعية الدموية تحت المهاد النسيجي للسمعة المتوسطة ، المسؤولة عن إمداد الدم إلى الغدة النخامية الأمامية ، موقع خلايا اللاكتوتروب. تفرز هذه الخلايا البرولاكتين بشكل مستمر في غياب DA. وهكذا ، يُشار أحيانًا إلى DA باسم العامل المثبط للبرولاكتين (PIF) ، أو الهرمون المثبط للبرولاكتين (PIH) ، أو البرولاكتوستاتين [51].

وانغ وآخرون. اكتشفت هذا

المستقبلات هي المسؤولة عن تأثيرات التعزيز المعرفي لـ DA ، بينما

المستقبلات أكثر تحديدًا من أجل الإجراءات الحركية [52]. في البشر ، الأدوية المضادة للذهان التي ثبت أنها تقلل من أنشطة DA تؤدي إلى ضعف في التركيز وانخفاض في الدافع وعدم القدرة على تجربة المتعة (انعدام التلذذ) [53]. ارتبط الاستخدام المطول لـ DA بخلل الحركة المتأخر ، وهو اضطراب حركي لا رجعة فيه [54]. تتأثر هرمونات الغدد التناسلية بشكل كبير بالأدوية المضادة للذهان. في النساء ، ترتبط هذه الأدوية بمستويات منخفضة من الاستراديول والبروجسترون ، بينما تقلل بشكل كبير عند الرجال مستويات هرمون التستوستيرون وديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) [55].

تتركز التأثيرات المتعلقة بأمراض النساء للأدوية المضادة للذهان عند النساء على فرط برولاكتين الدم ، والتي تتمثل عواقبها الرئيسية في انقطاع الطمث ، ووقف الدورة المبيضية الطبيعية ، وفقدان الرغبة الجنسية ، والشعرانية العرضية ، واختبارات الحمل الإيجابية الكاذبة ، والمخاطر طويلة المدى للإصابة بهشاشة العظام [56]. عند الرجال ، يتسبب فرط برولاكتين الدم الناتج عن مضادات الذهان في التثدي ، والرضاعة ، والعجز الجنسي ، وفقدان الرغبة الجنسية ، ونقص النطاف [57]. تشمل الآثار الأخرى لهذه الأدوية زيادة الوزن ، وسيلان اللعاب ، والسكري ، والضعف الجنسي ، وخلل النطق (الاكتئاب غير الطبيعي والاستياء) ، والتعب ، ومشاكل ضربات القلب ، والسكتة الدماغية ، والنوبات القلبية [56].

7. المواد الوقائية العصبية التي تغير استقلاب الدوبامين

أفادت العديد من الدراسات أن مضادات الأكسدة تلعب دورًا مهمًا في مرض باركنسون [58] ، ويمكن استخدام الأدوية المضادة للأكسدة لمنع موت الخلايا العصبية الناتج عن آليات الأكسدة في استقلاب الدوبامين (الجدول 2).

مستوىتأثيراتنماذج الأنسجة أو الحيواناتالمرجع.
حمض كارنوسيك (كاليفورنيا)الحماية ضد بيروكسيد الدهون ومستويات خفض GSH ومضادات التبول ومضادات الأكسدةخلايا الورم الأرومي العصبي البشري SH-SY5Y[100]
هيسبيريدينانخفاض في نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز ونشاط الكاتلاز ، إجمالي إمكانات مضادات الأكسدة التفاعليةفئران Striatum[101]
حمض كارنوسيكمنع موت الخلايا المبرمج من خلال زيادة تعبير الجلوتاثيون S-ترانسفيراز P (GSTP) عبر تنشيط PI3K / Akt / NF-κمسار بخلايا الورم الأرومي العصبي البشري SH-SY5Y[102]
قلويدات من بايبر لونغوم (جيش التحرير الشعبى الصينى)قم بتنظيم أنشطة SOD و GSH-Px و CAT ومحتوى GSH وإجمالي قدرة مضادات الأكسدة وتقليل محتوى NOS ومحتوى MDA و NOSustantia nigra و المخطط من الجرذان[103]
Novel (E) -3،4-dihydroxystyryl aralkyl sulfones و sulfoxidesالخصائص الوقائية للأعصاب ومضادات الأكسدة ومضادة للالتهابات العصبيةالخلايا العصبية[104]
فينوفايبراتمحمي ضد انخفاض مستوى DA والإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)الجرذان[105]
2 - [[(1،1-Dimethylethyl) oxidoimino] -methyl] -3،5،6-trimethylpyrazine (TBN)تأثيرات ملحوظة للعصب العصبي لزيادة عدد الخلايا العصبية الدوبامينية وتقليل ROSالفئران والجرذان[106]
D-440 رواية انتقائية للغاية

8. أيض الدوبامين ومضادات الاكتئاب

يتم استقلاب العديد من الأدوية ذات الخصائص المضادة للاكتئاب والذهان ، بما في ذلك الأدوية المخدرة والمواد الكيميائية الذاتية مثل DA ، بشكل أساسي في الكبد عن طريق إنزيمات السيتوكروم P450 (CYPs). علاوة على ذلك ، يمكن أن يحدث هذا التدهور أيضًا في الأعضاء خارج الكبد والدماغ. قد تساعد معرفة التمثيل الغذائي للدماغ بواسطة CYP في فهم سبب استجابة المرضى بشكل مختلف للأدوية المستخدمة في الطب النفسي وقد يتنبأ بخطر الاضطرابات النفسية ، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية وتعاطي المخدرات [59].

أبلغ وود عن دور انتقال المواد الأفيونية والقنب في تعديل استساغة الطعام ومتعة استهلاك الطعام وأشار إلى أن هذا المسار مستقل عن الدماغ DA [60]. قد يفسر هذا سبب كون التحفيز الغذائي لدى الحيوانات مستقلاً عن تركيز الدماغ DA. ومع ذلك ، فإن الملذات التكميلية الأخرى مثل الشعور أو التحفيز لشخص ما قد تكون أكثر ارتباطًا بـ DA.

يرتبط نظام مكافأة الدماغ ارتباطًا وثيقًا بـ DA ، والذي يعمل على إثارة مشاعر الاستمتاع والتعزيز ، وكلاهما يحفز الشخص على أداء أعمال معينة. إن إطلاق DA في مناطق مثل النواة المتكئة وقشرة الفص الجبهي يرجع أساسًا إلى التجارب المجزية مثل الطعام والجنس والأدوية والمحفزات المحايدة المرتبطة بها [61]. يتم تنظيم التنشيط السلوكي والعمليات المرتبطة بالجهد بواسطة DA للمنطقة الحوفية الوسطى ، وهو مكون حاسم في دوائر الدماغ.

المصدر الرئيسي لـ DA في الدماغ هو الخلايا العصبية الدوبامينية للدماغ المتوسط. يشارك DA في التحكم في الحركة وفي إشارات الخطأ للتنبؤ بالمكافأة والتحفيز والإدراك [61].

الفصام والتوحد واضطرابات فرط الحركة ونقص الانتباه وتعاطي المخدرات هي اضطرابات مرضية أخرى ارتبطت بخلل DA.

تم افتراض أن إطلاق الخلايا العصبية الدوبامينية يكون تحفيزيًا نتيجة لتوقع المكافأة. يعتمد أساس هذه الفرضية على حقيقة أن المكافأة الأكبر من المتوقع تؤدي إلى زيادة إطلاق الخلايا العصبية الدوبامينية ، مما يؤدي بالتالي إلى زيادة الرغبة أو الدافع تجاه المكافأة [61]. ومع ذلك ، فقد كشفت النتائج الحديثة أن بعض الخلايا العصبية الدوبامينية تتفاعل بما يتوافق مع توقعات الخلايا العصبية المكافئة ، بينما يبدو أن البعض الآخر يستجيب لعدم القدرة على التنبؤ. علاوة على ذلك ، أظهرت نفس النتائج غلبة الخلايا العصبية للمكافأة في المنطقة البطنية من المادة السوداء المدمجة وفي المنطقة السقيفية البطنية. تتجه الخلايا العصبية في هذه المناطق بشكل أساسي إلى المخطط البطني ، وبالتالي قد تنقل المعلومات المتعلقة بالقيمة فيما يتعلق بقيم المكافأة [62]. تكون الخلايا العصبية غير المكافئة سائدة في المنطقة الظهرية الوحشية من المادة السوداء بارس كومباكتا ، والتي تتجه إلى المخطط الظهري وقد تتعلق بسلوك التوجيه. تنبثق أفكار عن دور DA في الرغبة والتحفيز والمتعة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات. في إحدى هذه الدراسات ، تعرضت الفئران لنضوب النيوسترياتوم بنسبة 99٪ باستخدام 6-هيدروكسيدوبامين والنواة المتكئة DA. يتم تعديل سلوك البحث عن الطعام بواسطة DA من خلال تنشيط أنظمة الدماغ التي تسجل المكافأة عند العثور على مصدر للغذاء [63]. يرفع الطعام المستساغ للغاية مستويات DA في القرود ، لكن الوجود المطول لهذا الطعام المستساغ يجعل مستويات DA تنخفض [64].

يزيد DA في المسار mesolimbic من الإثارة العامة والسلوكيات الموجهة نحو الهدف ويقلل من التثبيط الكامن. تزيد هذه التأثيرات من الدافع الإبداعي لتوليد الأفكار. وهكذا ، فإن الإبداع هو نموذج ثلاثي العوامل يلعب فيه الفص الأمامي والفص الصدغي ونظام DA الحوفي [65] دورًا. يقترح بعض المؤلفين أن القشرة الأمامية والمخطط أكثر حساسية للعبء التأكسدي ، والذي يمكن أن يكون مرتبطًا باضطرابات أحادي الأمين المتوازية [66].

9. النظر في العلاجات

الأفراد الذين يعانون من مرض انفصام الشخصية يظهرون زيادة في نشاط نظام الدوبامين في المسار الميزوليفي. هناك نشاط منخفض في مسار القشرة الوسطى. لذلك ، يتم إلقاء اللوم على هذين المسارين في مجموعات مختلفة من الأعراض في مرض انفصام الشخصية.

تعمل الأدوية المضادة للذهان كمضادات DA [67]. ينتج عن الذهان والفصام انتقال غير طبيعي للدوبامين. ومع ذلك ، فإن الدراسات السريرية التي تربط الفصام مع أيض الدماغ DA قد أسفرت عن نتائج مثيرة للجدل أو سلبية [68]. مستويات HVA في السائل الدماغي الشوكي هي نفسها في الفصام والضوابط [69]. الأدوية المضادة للذهان لها تأثير مثبط على DA على مستوى المستقبلات وتمنع التأثيرات الكيميائية العصبية بطريقة تعتمد على الجرعة. عادة ما تعمل مضادات الذهان النموذجية على د2 مستقبلات بينما تعمل بشكل غير نمطي على D.2 و د1، د3 و د4 مستقبلات ، مع تقارب منخفض لمستقبلات DA بشكل عام [70].

Levodopa هو أحد طليعة DA المستخدمة في أشكال مختلفة لعلاج PD وخلل التوتر العضلي المستجيب للدوبا. تستخدم المثبطات الأخرى التي يمكن تناولها مع ليفودوبا طريقًا استقلابيًا بديلًا لإنتاج DA الذي يتضمن الكاتيكول- O- ميثيل ترانسفيراز. ومع ذلك ، يمكن إنتاج الإجهاد التأكسدي والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا عن طريق زيادة في 6-OHDA الذاتية [71].

كاحتمال نظري ، فإن الزيادة في 6-OHDA الذاتية من شأنها أن تؤدي إلى تكوين أجسام ليوي في الخلايا العصبية الدوبامينية وتؤدي في النهاية إلى انحلالها. يمكن تخفيف هذا التنكس العصبي باستخدام مضادات الأكسدة القوية مع L-DOPA. سيؤدي هذا في النهاية إلى تأخير تقدم PD [72]. يرتبط L-DOPA بـ GPE (Gly-Pro-Glu) بواسطة ثلاثي الببتيد الطرفي N لعامل النمو الشبيه بالأنسولين I. تنقسم هذه الرابطة بشكل طبيعي في البلازما والدماغ. تتمتع GPE بتأثيرات وقائية للأعصاب لأنها تعبر الدم CSF والحواجز الوظيفية للدماغ CSF وترتبط بالخلايا الدبقية ، وقد يمثل هذا ثلاثي الببتيد استراتيجية واعدة لتزويد L-DOPA لمرضى باركنسون [73].

تعتمد تأثيرات DA على الخلايا المناعية على حالتها الفسيولوجية. يمكن أن ينشط DA الخلايا التائية المريحة ، ولكن يمكنه أيضًا تثبيط تنشيطها [74].

يمكن أن يقدم هذا الفصل نظرة ثاقبة جديدة لفهمنا للآليات البيولوجية للاضطرابات العصبية والتفسير المحتمل الذي أظهر وجهات النظر المرتبطة بعجز DA في الاضطرابات السريرية الشائعة التي ظلت في البشر من خلال التطور.

9.1 الأمفيتامينات لعلاج اضطرابات DA

يعمل الأمفيتامين على زيادة تركيز DA في الفجوة المشبكية من خلال آلية مختلفة عن تلك الموجودة في الكوكايين. هياكل الأمفيتامين والميثامفيتامين مماثلة لتلك الموجودة في DA [75].

كلاهما له مساران للدخول إلى الحبة الطرفية قبل المشبكي ، الانتشار المباشر عبر الغشاء العصبي أو الامتصاص عبر ناقلات DA [76]. الهدف الرئيسي للعديد من الأدوية ، مثل المنبهات النفسية ، منشط الذهن ، مضادات الاكتئاب ، وبعض العقاقير الترويحية بما في ذلك الكوكايين ، هو DAT. تزيد بعض المنشطات من تركيز DA في الشق قبل المشبكي ، وهي زيادة تؤدي إلى تأثير مثير عند تناول هذه الأدوية [77].

من خلال زيادة عمل المسار المباشر في العقد القاعدية ، يقلل DA من تأثير المسار غير المباشر. ماتشي وآخرون وجد أن التخليق الحيوي غير الكافي لـ DA في الخلايا العصبية الدوبامينية يسبب PD ، وهي حالة يفقد فيها المرء القدرة على تنفيذ حركات سلسة ومحكومة [78].

بالإضافة إلى الوظائف المذكورة أعلاه ، يلعب DA أيضًا دورًا مهمًا في الوظيفة الإدراكية العصبية للفص الجبهي من خلال التحكم في تدفق المعلومات من الدماغ. وبالتالي ، يمكن أن تسبب اضطرابات DA في هذه المنطقة من الدماغ انخفاضًا في الوظائف الإدراكية العصبية ، خاصة في الذاكرة والانتباه وحل المشكلات. علاوة على ذلك ، يُعتقد أن انخفاض تركيزات DA في قشرة الفص الجبهي يساهم في اضطراب نقص الانتباه [79].

10. تعليق الخبراء

ترتبط الاضطرابات مثل الفصام والشلل الرعاش بوظيفة المناعة المتغيرة والتغيرات في مستقبلات DA في الدماغ ومسارات إشارات DA. تعد L-DOPA أو DA agonists أو مثبطات استقلاب DA أو ترقيع الدماغ مع الخلايا التي تعبر عن مستوى عالٍ من TH من طرق العلاج الممكنة لمرض باركنسون بسبب قدرتها على تصحيح أو تجاوز النقص الأنزيمي الذي هو السمة الرئيسية لهذا المرض. الهدف الواعد الآخر في علاج شلل الرعاش هو PPAR-γ، وهو منظم رئيسي للاستجابة المناعية. يمكن أيضًا تحقيق العلاج باستخدام ناهضات لها القدرة على التأثير على التعبير الخلوي المؤيد والمضاد للالتهابات في الخلايا المناعية على مستوى النسخ [80]. يمكن أن يكون التعبير أثناء الولادة عن إنزيمات توليف DA نهجًا واعدًا للعلاج الجيني. يمكن تحقيق التعبير باستخدام نواقل الفيروس المرتبطة بالغدة / خلايا انسجة النخاع (MSCs) أو العوامل الوريدية غير الفيروسية التي تتضمن الأجسام المضادة أحادية النسيلة لمستقبلات الفئران الترانسفيرين (TfRmAb) التي تستهدف البروتين الشحمي المناعي السكري. قد يحمي احتجاز أو إزالة عوامل النترتة من تعطيل البروتين ويحد من إصابة الخلايا العصبية في شلل الرعاش ، مما يشير إلى ضرورة تطوير عوامل علاجية قادرة على القيام بذلك دون التدخل في الوظيفة العصبية الطبيعية [81].

حدث ظهور مجال جديد مثير للاهتمام للغاية للعلاج غير الدوائي لخلل وظيفة TH في السنوات القليلة الماضية. يمكن أن يوفر تطبيع TH حماية عصبية لمرضى PD. تركز هذه الأساليب الجديدة على استخدام العلاج الغذائي أو المكونات النشطة للنباتات والأدوية النباتية ، والتي يعتقد أنها توفر الحماية للأشخاص الذين يعانون من شلل الرعاش [82].

تشانغ وآخرون. وجد أن تنشيط Akt ، وهو سيرين / ثريونين كيناز الذي يعزز بقاء الخلية ونموها ، يزيد من قدرة الخلايا العصبية على البقاء بعد الإصابة ويجدد الروابط العصبية المفقودة [83]. يقترح هؤلاء المؤلفون أن إزالة مسار إشارات Akt يمكن أن يوفر إستراتيجية قيمة لتعزيز البقاء والوظيفة ودمج الخلايا العصبية DA المطعمة داخل المخطط المضيف وتحسين البقاء على قيد الحياة وتكامل أشكال مختلفة من الطعوم العصبية.

11. عرض الخمس سنوات

في السنوات القليلة الماضية ، تم تحديد العلاقة بين الأمراض المناعية والأمراض التنكسية العصبية بناءً على تأثير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. العديد من الأجسام المضادة التي تتعرف على الخطية Aβ تتفاعل المقاطع أيضًا مع الألياف المتكونة من متواليات أميلويد غير ذات صلة. يشير هذا إلى أن التفاعل مع الأجزاء الخطية من Aβ لا يعني أن الجسم المضاد محدد التسلسل [84].

في الواقع ، أظهرت التجارب السريرية على PD أن عمليات زرع الخلايا العصبية الجنينية متوسطة الدماغ DA تشكل روابط وظيفية جديدة داخل المخطط المضيف ، لكن الفوائد العلاجية كانت متغيرة للغاية. كانت إحدى العقبات هي ضعف البقاء على قيد الحياة وتكامل الخلايا العصبية DA المطعمة [85].

تشير هذه المراجعة المصغرة إلى أن العلاجات الجديدة قد تقدم تحسينات مهمة وتستهدف آليات جديدة للاضطرابات العصبية. تتضمن هذه الاستراتيجيات العلاجية الجديدة عقاقير لا تعمل فقط على أهداف ناقلة الدوبامين ولكن أيضًا على أهداف جزيئية أخرى لتحسين فعالية الدواء وتحمله والحصول على التحسينات اللازمة في استتباب البروتين لتغيير استقلاب DA. نوصي بإجراء مزيد من الدراسات في نماذج حيوانية وبشرية مختلفة.

النقاط الرئيسية

(ط) لقد تورط الخلل الوظيفي في مسارات الدوبامين في تطور مرض باركنسون. (2) تستخدم العلامات البيوكيميائية الشائعة للدوبامين لرصد تأثيره ودوره في الاضطرابات.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

إعتراف

تمت مراجعة النسخة النهائية وتحريرها بواسطة Taylor and Francis Editing Services.

مراجع

  1. T. R. Slaney ، و O. S. Mabrouk ، و K. A. Porter-Stransky ، و B. J. Aragona ، و R. T. Kennedy ، "تم قياس التدرجات الكيميائية داخل الفضاء خارج الخلية في الدماغ باستخدام عينات نضح منخفضة التدفق بالدفع والسحب في الجسم الحي ،" علم الأعصاب الكيميائي ACS، المجلد. 4 ، لا. 2، pp.321–329، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. بي كالابريسي ، ب. بيككوني ، أ.توزي ، إم دي فيليبو ، "التنظيم بوساطة الدوبامين من اللدونة المشبكية القشرية ،" الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 30 ، لا. 5، pp.211–219، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. ج. هـ. آن ، ب- ك. أوه ، وجيه دبليو تشوي ، "اكتشاف هيدروكسيلاز التيروزين في خلية عصبية الدوبامين باستخدام DNA باركود قائم على جزيئات الذهب النانوية ،" مجلة تقنية النانو الطبية الحيوية، المجلد. 9 ، لا. 4، pp.639–643، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. C. Tolleson و D. Claassen ، "وظيفة التيروزين هيدروكسيلاز في الدماغ الطبيعي ودماغ باركنسون ،" الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية والأهداف الدوائية # x2014، المجلد. 11 ، لا. 4 ، ص 381-386 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. T. M & # xfcller ، "مثبطات الكاتيكول-أو-ميثيل ترانسفيراز في مرض باركنسون ،" المخدرات، المجلد. 75، pp. 157–174، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. S. C. Steffensen ، K. D. Bradley ، D.M Hansen et al. ، "دور وصلات فجوة connexin-36 في تسمم الكحول واستهلاكه ،" تشابك عصبى، المجلد. 65 ، لا. 8، pp.695–707، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. ك. سي شميت ، آر بي روثمان ، إم إي.ريث ، "علم الأدوية غير الكلاسيكي لناقل الدوبامين: مثبطات غير نمطية ، ومُعدِّلات خيفي ، وركائز جزئية ،" مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، المجلد. 346 ، لا. 1 ، ص 2-10 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. S. Chen ، X. J. Zhang ، W. J. J Xie ، H. Y. Qiu ، H. Liu ، and W. D. Le ، "مثبط جديد لـ VMAT-2 NBI-641449 في علاج مرض هنتنغتون ،" علم الأعصاب CNS & # x26 Therapeutics، المجلد. 21 ، لا. 8 ، ص 662-671 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. S. J. L & # xf3pez-P & # xe9rez، A. Morales-Villagr & # xe1n، and L. Medina-Ceja ، "تأثير الاختناق في الفترة المحيطة بالولادة وعلاج الكاربامازيبين على مستويات الدوبامين القشري ودوباك ،" مجلة العلوم الطبية الحيوية، المجلد. 22 ، مقال 14 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. D. موسو وجي بي بيكر ، "التطورات الأخيرة في تنظيم شكل ووظيفة أوكسيديز أحادي الأمين: هل النموذج الحالي يقيد فهمنا لاتساع مساهمة أوكسيديز أحادي الأمين في اختلال وظائف الدماغ؟" الموضوعات الحالية في الكيمياء الطبية، المجلد. 12 ، لا. 20 ، ص 2163-2176 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. A. A. Grace و B. S. Bunney ، "التحكم في نمط إطلاق النيران في الخلايا العصبية الدوبامين النيغرلانية: إطلاق شوكة مفردة ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 4 ، لا. 11 ، ص 2866-2876 ، 1984. عرض على: الباحث العلمي من Google
  12. أ.أ.براساد و آر جيه باستيركامب ، "توجيه أكسون في نظام الدوبامين ،" التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء، المجلد. 651 ، ص 91 - 100 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  13. B.P. تشو ، D. Y. Song ، S. غليا، المجلد. 53 ، لا. 1 ، ص 92-102 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. A. Y. Deutch و R.H Roth ، "محددات التنشيط الناجم عن الإجهاد لنظام الدوبامين القشري الجبهي ،" التقدم في أبحاث الدماغ، المجلد. 85 ، ص 367-403 ، 1990. عرض على: الباحث العلمي من Google
  15. M. S. Szczypka ، M. A. Rainey ، D. S. Kim et al. ، "سلوك التغذية في الفئران التي تعاني من نقص الدوبامين ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 96 ، لا. 21، pp. 12138–12143، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. شولتز ، ب. أبيسيلا ، وتي ليونجبرج ، "ردود عصبونات الدوبامين القرد لمكافأة المنبهات المشروطة أثناء الخطوات المتتالية لتعلم مهمة الاستجابة المتأخرة ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 13 ، لا. 3، pp.900–913، 1993. View at: Google Scholar
  17. T. J. Brozoski ، R.M Brown ، H. E. Rosvold ، and P. S. Goldman ، "العجز المعرفي الناجم عن الاستنفاد الإقليمي للدوبامين في قشرة الفص الجبهي للقرد الريسوسي ،" علم، المجلد. 205 ، لا. 4409 ، ص 929-932 ، 1979. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. إم إتش تشينج ، إي بلوك ، إف هو ، إم سي كوبان أوغلو ، إيه سوركين ، وإي بهار ، "نظرة ثاقبة على تعديل وظيفة ناقل الدوبامين بواسطة الأمفيتامين والأورفينادرين والربط بالكوكايين ،" الحدود في علم الأعصاب، المجلد. 6 ، المادة 134 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. W. C. Buchta و A. بحوث الدماغ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. J.L Barr ، E. Deliu ، G.C Brailoiu et al. ، "آليات تنشيط النواة المتكئة للخلايا العصبية بواسطة الكوكايين عبر مستقبلات سيجما -1 & # x2013inositol 1،4،5-trisphosphate & # x2013transient receptor canonical channel pathways ،" كالسيوم الخلية، المجلد. 58 ، لا. 2، pp. 196–207، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. H. Liu و P. Mao و J. Wang و T. Wang و C. Xie ، "يحمي Allicin خلايا PC12 ضد الإجهاد التأكسدي الناجم عن 6-OHDA وخلل الميتوكوندريا من خلال تنظيم ديناميكيات الميتوكوندريا ،" علم وظائف الأعضاء الخلوية والكيمياء الحيوية، المجلد. 36 ، لا. 3 ، ص 966-979 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. إتش كومار ، H.-W. مور وآخرون ، "دور الجذور الحرة في شيخوخة الدماغ ومرض باركنسون: التقارب والتوازي ،" المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، المجلد. 13 ، لا. 8، pp.10478–10504، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. E. Siegl ، B. Lassen ، و S. Saxer ، "سلس البول ، مشكلة شائعة للأشخاص المصابين بمرض باركنسون. مراجعة منهجية للأدبيات " بفيج زيتشريفت، المجلد. 66 ، لا. 9، pp.540–544، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  24. N. T & # xfcmer ، S. Svetlov ، M. Whidden et al. ، "تؤدي إصابات الدماغ الناتجة عن موجة الانفجار المفرطة إلى زيادة الإجهاد التأكسدي في منطقة ما تحت المهاد والتخليق الحيوي للكاتيكولامين في النخاع الكظري للفئران ،" رسائل علم الأعصاب، المجلد. 544، pp.62–67، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. B. Halliwell و J.MC Gutteridge ، "سمية الأكسجين وجذور الأكسجين والمعادن الانتقالية والأمراض" مجلة الكيمياء الحيوية، المجلد. 219 ، لا. 1، pp. 1–14، 1984. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. إم ريالي ، إم بيسكي ، إم بريادارشيني ، إم إيه كمال ، إيه باترونو ، "الميتوكوندريا كهدف سهل لأحداث الإجهاد التأكسدي في مرض باركنسون ،" الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية والأهداف الدوائية # x2014، المجلد. 11 ، لا. 4، pp. 430–438، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. I. B. Afanas'ev ، "حول آلية إشارات الأكسيد الفائق في ظل الظروف الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية ،" الفرضيات الطبية، المجلد. 64 ، لا. 1، pp.127–129، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. X.-H. هان ، م. Cheng، L. Chen et al. ، "7،8-Dihydroxyflavone يحمي خلايا PC12 من موت الخلايا الناجم عن 6-hydroxydopamine من خلال تعديل مسارات PI3K / Akt و JNK ،" رسائل علم الأعصاب، المجلد. 581 ، ص 85-88 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. I. Mocchetti و A. Bachis و R. L. Nosheny و G. Tanda ، "لا يتغير تعبير عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في المادة السوداء بعد آفات الخلايا العصبية الدوبامينية ،" بحوث السمية العصبية، المجلد. 12 ، لا. 2، pp. 135–143، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. M. Spanos ، J. Gras-Najjar ، J.M Letchworth ، A.L Sanford ، J.V Toups ، and L. علم الأعصاب الكيميائي ACS، المجلد. 4 ، لا. 5 ، ص 782-789 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. إم إندين ، واي كيتامورا ، ك. تاكاهاشي وآخرون ، "الحماية ضد التنكس العصبي الدوباميني في حيوانات نموذج مرض باركنسون عن طريق مُعدِّل الشكل المؤكسد لـ DJ-1 ، وهو نوع بري من مرض باركنسون العائلي المرتبط بمرض باركينسون ، " مجلة العلوم الدوائية، المجلد. 117 ، لا. 3، pp.189–203، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. إف بي بيلينجر ، إيه في رامان ، آر إتش رويلي وآخرون ، "التغيرات في بروتين سيلينوبروتين ف في المادة السوداء والبوتامين في مرض باركنسون ،" مجلة مرض باركنسون، المجلد. 2 ، لا. 2، pp. 115–126، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. R. F. Burk ، K. E. Hill ، A. K. Motley et al. ، "يتفاعل بروتين سيلينوبروتين P ومستقبل البروتين البروتيني -2 في الحاجز الدموي الدماغي وأيضًا داخل الدماغ للحفاظ على تجمع السيلينيوم الأساسي الذي يحمي من التنكس العصبي ،" مجلة FASEB، المجلد. 28 ، لا. 8، pp. 3579–3588، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. إتش إم ريفيرا ، كيه جيه كريستيانسن ، وإي إل سوليفان ، "دور بدانة الأمهات في مخاطر الاضطرابات العصبية والنفسية ،" الحدود في علم الأعصاب، المجلد. 9 ، المادة 194 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. J.R Clarke، N.M Lyra e Silva، C.P. Figueiredo et al.، “Alzheimer-related A& # x3b2 القلة تؤثر على الجهاز العصبي المركزي للحث على تحرير التمثيل الغذائي المحيطي ، " الطب الجزيئي EMBO، المجلد. 7 ، لا. 2، pp.190–210، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. D. Bougl & # xe9 and S. Bouhallab ، "الببتيدات الغذائية النشطة بيولوجيًا: الدراسات البشرية ،" مراجعات نقدية في علوم الغذاء والتغذية، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. أ بوراه ، ر. بول ، إم ك. مازومدر ، وإن باتاتشارجي ، "مساهمة & # x3b2-فينيثيل أمين ، أحد مكونات الشوكولاتة والنبيذ ، لتنكس عصبي الدوبامين: الآثار المترتبة على التسبب في مرض باركنسون ، " نشرة علم الأعصاب، المجلد. 29 ، لا. 5، pp.655–660، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. J.L Labandeira-Garcia، J. Rodriguez-Pallares، A. I. المجلة الأمريكية للأمراض العصبية، المجلد. 1، pp.226–244، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  39. M. Gencer ، S. Dasdemir ، B. Cakmakoglu et al. ، "جينات إصلاح الحمض النووي في مرض باركنسون ،" الاختبارات الجينية والعلامات الحيوية الجزيئية، المجلد. 16 ، لا. 6، pp.504–507، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. B. Cairns ، J. Y. Kim ، X.N.Tang ، and M.A Yenari ، "مثبطات أكاسيد النيتروجين كإستراتيجية علاجية للسكتة الدماغية ومرض التنكس العصبي ،" أهداف المخدرات الحالية، المجلد. 13 ، لا. 2، pp.199–206، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. D.-H. Choi ، A.C Crist & # xf3v & # xe3o ، S. Guhathakurta وآخرون ، "الإجهاد التأكسدي NADPH oxidase 1 بوساطة يؤدي إلى موت الخلايا العصبية الدوبامين في مرض باركنسون ،" مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال، المجلد. 16 ، لا. 10 ، ص 1033-1045 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. سي ريكر ، أ. شوبر ، أ.بلباو ، ج. ش & # xfctz ، و جيه آر باركيتنا ، "يؤدي اجتثاث عامل استجابة المصل في الخلايا العصبية الدوبامينية إلى تفاقم الحساسية تجاه الإجهاد التأكسدي الناجم عن MPTP ،" المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، المجلد. 35 ، لا. 5، pp.735–741، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. ج.أ.جورتر وإي.أيه.فان فليت وإي.أرونيكا ، "الحالة الصرعية ، واضطراب الحاجز الدموي الدماغي ، والالتهاب ، وتكوين الصرع ،" الصرع & # x26 السلوك، المجلد. 49، pp. 13–16، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. J. شي ، جيهوهانسون ، إن إس وودلينج ، كيو وانج ، تي جيه مونتين ، وك.أندريسون ، "إن مستقبلات البروستاغلاندين E2 E-prostanoid 4 لها تأثيرات مضادة للالتهابات في المناعة الفطرية للدماغ ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 184 ، لا. 12، pp.7207–7218، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. J. شي ، Q. Wang ، J.U Johansson et al. ، “Inflammatory prostaglandin E2 في إشارة إلى نموذج فأر لمرض الزهايمر ، " حوليات علم الأعصاب، المجلد. 72 ، لا. 5 ، ص 788-798 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  46. T.A Kato، Y. Yamauchi، H.H Horikawa et al.، "Neurotransmitters، Psychotropic drugs و الخلايا الدبقية الصغيرة: الآثار السريرية للطب النفسي" الكيمياء الطبية الحالية، المجلد. 20 ، لا. 3 ، ص 331-344 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  47. M.A Patriquin، I. E. Bauer، J.C Soares، D. P. Graham، and D. A. Nielsen، "Addiction Pharmaceuticalogenetics: a system review of the geniation of the dopaminergic system،" علم الوراثة النفسية، المجلد. 25 ، لا. 5، pp.181–193، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  48. H. Nakaoka ، M. Mogi ، H. Kan-no et al. ، "تؤثر إشارات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 على مستويات الدوبامين في الدماغ وتمنع اضطراب الأكل بنهم ،" مجلة نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. J.L Labandeira-Garcia، J. Rodriguez-Pallares، B. Villar-Cheda، A. I. Rodr & # xedguez-Perez، P. Garrido-Gil، and M.J Guerra، "الشيخوخة ونظام الأنجيوتنسين وتنكس الدوبامين في المادة السوداء ،" الشيخوخة والمرض، المجلد. 2 ، لا. 3، pp.257–274، 2011. View at: Google Scholar
  50. S. Vijayraghavan ، M. Wang ، S.G Birnbaum ، G.V Williams ، and A. F. T. علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 10 ، لا. 3، pp.376–384، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  51. M.Mic-Stojanoska، T. الفرضيات الطبية، المجلد. 84 ، لا. 4، pp.321–326، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. إم وانج ، إس فيجايراغافان ، ب.س.جويدمان-راكيتش ، "إجراءات مستقبلات D2 الانتقائية على الدوائر الوظيفية للذاكرة العاملة ،" علم، المجلد. 303 ، لا. 5659 ، ص 853-856 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. S. Scheggi و T. Pelliccia و A. Ferrari و M. de Montis و C. Gambarana ، "أثر Impramine و fluoxetine و clozapine بشكل مختلف على التفاعل مع المنبهات الإيجابية والسلبية في نموذج انعدام التلذذ التحفيزي في الفئران ،" علم الأعصاب، المجلد. 291 ، ص 189 - 202 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  54. J. Wu، H. Xiao، H. Sun، L. Zou، and L.-Q. Zhu ، "دور مستقبلات الدوبامين في ADHD: تحليل تلوي منهجي ،" علم الأعصاب الجزيئي، المجلد. 45 ، لا. 3، pp 605–620، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. M. F.Renolds-May، H. A. Kenna، W. Marsh et al. ، "تقييم الوظيفة الإنجابية لدى النساء المعالجات من الاضطراب الثنائي القطب مقارنةً بالضوابط الصحية ،" الاضطرابات ثنائية القطب، المجلد. 16 ، لا. 1، pp.37–47، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. J. Peuskens و L. Pani و J. Detraux و M. de Hert ، "تأثيرات مضادات الذهان الجديدة والمعتمدة حديثًا على مستويات برولاكتين المصل: مراجعة شاملة ،" أدوية الجهاز العصبي المركزي، المجلد. 28 ، لا. 5، pp.421–453، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. C.W Berridge and D.M Devilbiss ، "المنبهات النفسية كمعززات معرفية: قشرة الفص الجبهي ، الكاتيكولامينات ، واضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط ،" الطب النفسي البيولوجي، المجلد. 69 ، لا. 12، pp. e101-e111، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. سكابانيي ، إس دافينيلي ، إف دراغو ، إيه دي لورينزو ، جي أورياني ، "مضادات الأكسدة كمضادات للاكتئاب: حقيقة أم خيال؟" أدوية الجهاز العصبي المركزي، المجلد. 26 ، لا. 6، pp.477–490، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. S. Miksys و R. F. Tyndale ، "استقلاب الدواء بوساطة السيتوكروم P450 في الدماغ ،" مجلة الطب النفسي وعلم الأعصاب، المجلد. 38 ، لا. 3، pp.152–163، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  60. بي. وود ، "دور الدوبامين المركزي في الألم وتسكين الآلام ،" مراجعة الخبراء للعلاجات العصبية، المجلد. 8 ، لا. 5 ، الصفحات 781-797 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  61. جي دبليو ماس ، سي إل بودين ، إيه إل ميلر وآخرون ، "الفصام ، والذهان ، وتركيزات حمض الهوموفانيليك في السائل الدماغي الشوكي ،" نشرة الفصام، المجلد. 23 ، لا. 1، pp. 147–154، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. جيه إيه ليبرمان ، وجي إم كين ، وجيه ألفير ، "اختبارات استفزازية باستخدام أدوية المنبهات النفسية في مرض انفصام الشخصية ،" علم الادوية النفسية، المجلد. 91 ، لا. 4، pp.415–433، 1987. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  63. دبليو إم أبي صعب ، "نموذج مناهض NMDA لمرض انفصام الشخصية: الوعد والمزالق ،" الصيدلة النفسية، المجلد. 31 ، لا. 2، pp.104–109، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  64. في جي جالاني ودي جي رنا ، "الاكتئاب ومضادات الاكتئاب بفرضية الدوبامين & # x2014a مراجعة ،" المجلة الدولية لأبحاث الحدود الصيدلانية، المجلد. 1، pp.45–60، 2011. View at: Google Scholar
  65. W. Birkmayer و W. Linauer و D. Storung ، "Tyrosin and tryptophan & # x2014metabolisms في مرضى الاكتئاب ،" Archiv f & # xfcr Psychiatrie und Nervenkrankheiten، المجلد. 213 ، ص 377-387 ، 1970. عرض على: الباحث العلمي من Google
  66. أحمد ، ن. رشيد ، ج. م. أشرف وآخرون ، "تغيرات أحادي الأمين والتأكسد الخاصة بمنطقة الدماغ أثناء إجهاد التقييد ،" المجلة الكندية للعلوم العصبية، المجلد. 39 ، لا. 3، pp 311–318، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. A. Newman-Tancredi و M. S. Kleven ، "علم الأدوية المقارن لمضادات الذهان التي تمتلك خصائص مستقبلات الدوبامين D2 والسيروتونين 5-HT 1A ،" علم الادوية النفسية، المجلد. 216 ، لا. 4، pp.451–473، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  68. Y. Yamaguchi و Y. A. Lee و Y. Goto ، "الدوبامين في المنظورات الاجتماعية والبيولوجية والتطورية: الآثار المترتبة على الاضطرابات النفسية ،" الحدود في علم الأعصاب، المجلد. 9 ، المادة 219 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. P. Beldade و P.M Brakefield ، "علم الوراثة و Evo-devo لأنماط أجنحة الفراشة ،" مراجعات الطبيعة علم الوراثة، المجلد. 3 ، لا. 6 ، ص 442-452 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  70. لامبرت ، ب.ج.شيميلمان ، أ.كارو ، ود. الصيدلة النفسية، المجلد. 36، ملحق 3، ص 181–190، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. Y.-H. جونغ ، د. كانغ ، إم إس بيون وآخرون ، "تأثير عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ والكاتيكول ا- تعدد أشكال ميثيل ترانسفيراز على تأثيرات التأمل على الكاتيكولامينات البلازمية والإجهاد ، " ضغط عصبي، المجلد. 15 ، لا. 1 ، ص 97-104 ، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  72. A. Borah و K. P. Mohanakumar ، "L-DOPA المستحث داخليًا 6-هيدروكسيدوبامين هو سبب التنكس العصبي الدوبامين المتفاقم في مرضى باركنسون ،" الفرضيات الطبية، المجلد. 79 ، لا. 2، pp.271–273، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. مينيللي ، سي.كونتي ، آي كاكياتور ، سي كورناكيا ، إف بينين ، "الآلية الجزيئية الكامنة وراء التأثير الدماغي لثلاثي الببتيد Gly-Pro-Glu المرتبط بـ L-dopa في النموذج الحيواني لمرض باركنسون ،" أحماض أمينية، المجلد. 43 ، لا. 3 ، الصفحات من 1359 إلى 1367 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. T. B. Ferreira ، P. O. Barros ، B. Teixeira et al. ، "يفضل الدوبامين توسع الخلايا التائية المقاومة للجلوكوكورتيكويد IL-17 في التصلب المتعدد ،" الدماغ والسلوك والمناعة، المجلد. 41، pp. 182–190، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. M.J. Ferris ، E. S. Calipari ، J.H Rose et al. ، "يعكس تسريب أمفيتامين واحد أوجه القصور في وظيفة الدوبامين العصبية الطرفية الناجمة عن تاريخ من التعاطي الذاتي للكوكايين ،" علم الادوية النفسية والعصبية، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. في إم تشيو وجيه أو.شينك ، "آلية عمل الميثامفيتامين داخل مناطق الكاتيكولامين والسيروتونين في الجهاز العصبي المركزي ،" مراجعات تعاطي المخدرات الحالية، المجلد. 5 ، لا. 3، pp.227–242، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. K. Satoh و R. Nonaka ، "الفحص المخبري للعقاقير ذات التأثير النفساني لمنع الانتهاكات ،" ياكوجاكو زاشي، المجلد. 128 ، لا. 12، pp. 1771–1782، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. ب. ماتشي ، ر. باولا ، إف مارينو-ميرلو ، إم فيليس ، إس كوزوكريا ، وأ. ماستينو ، "مسارات الالتهاب وموت الخلايا في الدماغ والدم المحيطي في مرض باركنسون" ، CNS & # x26 الاضطرابات العصبية & # x2014Drug الأهداف، المجلد. 14 ، لا. 3 ، ص 313-324 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. J. Huang ، Z. Zhong ، M. Wang et al. ، "التعديل اليومي لمستويات الدوبامين وتطور الخلايا العصبية الدوبامينية يساهم في نقص الانتباه والسلوك المفرط النشاط ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 35 ، لا. 6 ، ص 2572-2587 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. S. Tabrez، N.R Jabir، S. Shakil et al.، "ملخص عن دور التيروزين هيدروكسيلاز في مرض باركنسون ،" الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية والأهداف الدوائية # x2014، المجلد. 11 ، لا. 4 ، ص 395-409 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. C. Henze ، C. Earl ، J. Sautter et al. ، "الأنواع المؤكسدة التفاعلية والنيتروجين في نظام nigrostriatal بعد آفة 6-hydroxydopamine المميتة في الفئران ،" بحوث الدماغ، المجلد. 1052 ، لا. 1 ، ص 97-104 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. S.-M. ليو ، X.-Z. Li ، Y. Huo ، و F. Lu ، "التأثير الوقائي للمستخلص من أكانثوباناكس سينتيكوسوس يضر بالخلايا العصبية الدوبامينية في فئران مرض باركنسون ، " طب النبات، المجلد. 19 ، لا. 7، pp.631–638، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. Y. Zhang، A.-C. Granholm ، K. Huh et al. ، "حذف PTEN يعزز البقاء على قيد الحياة ، ونمو النوريت ووظيفة ترقيع الخلايا العصبية الدوبامين لفئران MitoPark ،" مخ، المجلد. 135 ، لا. 9، pp.2736–2749، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. A. Hatami ، R. Albay ، S. Monjazeb ، S. Milton ، and C. Glabe ، "الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد A& # x3b242 ليفية تميز تعدد الأشكال في حالة التجميع في المختبر وفي دماغ مرض الزهايمر " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 289 ، لا. 46 ، ص 32131-32143 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  85. B. Ghosh و C. Zhang و G.M Smith ، "الجسر بين علاج الزرع والعوامل العصبية في مرض باركنسون ،" الحدود في العلوم البيولوجية & # x2014Elite، المجلد. 6 ، لا. 2، pp.225–235، 2014. View at: Google Scholar
  86. M. B. Youdim ، "الأدوية المضادة للأعصاب والأعصاب متعددة الأهداف المضادة لمرض باركنسون ومضادات الزهايمر ladostigil و m30 المشتقة من راساجيلين ،" علم الأعصاب التجريبي، المجلد. 22 ، لا. 1، pp.1-10، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  87. F. Saint-Preux ، L.R Bores ، I. Tulloch et al. ، "يتسبب الإعطاء المشترك المزمن للنيكوتين والميثامفيتامين في التعبير التفاضلي للجينات المبكرة الفورية في المخطط الظهري والنواة المتكئة للجرذان ،" علم الأعصاب، المجلد. 243 ، ص 89-96 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. S.H.Kang and D.-K. كيم ، "الشلل الرعاش الناجم عن المخدرات والناجم عن الاستخدام المتزامن لدونيبيزيل وريسبيريدون في مريض يعاني من إصابات دماغية مؤلمة ،" حوليات طب التأهيل، المجلد. 37 ، لا. 1، pp.147–150، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. P. J. Gaskill ، T.M Calderon ، J. S. Coley ، and J.W Berman ، "تغير الأدوية التي يسببها الدوبامين في وظائف الخلايا أحادية الخلية والبلاعم والخلايا التائية: الآثار المترتبة على اليد ،" مجلة علم الأدوية العصبية، المجلد. 8 ، لا. 3، pp.621–642، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  90. K.-S. لي ، ج.ك. لي ، هـ. كيم ، و إتش آر كيم ، "التأثيرات التفاضلية لـ 1-methyl-4-phenyl-1،2،3،6-tetrahydropyridine على السلوك الحركي ومستويات الدوبامين في مناطق الدماغ في ثلاث سلالات مختلفة من الفئران ،" المجلة الكورية لعلم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية، المجلد. 17 ، لا. 1 ، ص 89-97 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. M.Lan، D. Basu، J.M Kwiecien، R. L.L Johnson، and R.K Mishra، "تقييم الحرائك الدوائية والسمية قبل السريرية لـ MIF-1 peptidomimetic ، PAOPA: فحص علم العقاقير لمعدّل خيفي انتقائي لمستقبلات الدوبامين D2 لعلاج الفصام ،" الببتيدات، المجلد. 42 ، ص 89-96 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. E.C. Berglund ، M.A Makos ، J.D Keighron ، N. Phan ، M. L. Heien ، and A. ذبابة الفاكهة ناقلة الدوبامين ، " علم الأعصاب الكيميائي ACS، المجلد. 4 ، لا. 4، pp.566–574، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  93. ماتفيتشوك ، إي نونيس ، إن.والاه ، سي إيه فيل & # xe1zquez-مارتينيز ، إي إم ماكينزي ، وجي بي بيكر ، "مقارنة بين فينيلزين وأيزومرات هندسية لمستقلبه النشط ، & # x3b2- فينيل إثيليدينهيدرازين ، على مستويات الأحماض الأمينية في مخ الفئران ، والناقلات العصبية الأمينية الحيوية وميثيل أمين ، " مجلة النقل العصبي، المجلد. 120 ، لا. 6 ، ص 987-996 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. D. P. Daberkow ، H.D Brown ، K.D.Bunner et al. ، "يزيد الأمفيتامين بشكل متناقض من إطلاق الدوبامين الخارج للخلايا وإشارات الدوبامين الطورية ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 33 ، لا. 2 ، ص 452-463 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. L. Szyrwiel و J. S. Pap و W. Malinka و Z. Szewczuk و A. Kotynia و J. Brasun ، "تفاعلات عقار بنسيرازيد المضاد لمرض باركنسون مع أيونات الزنك (II) ، Cu (II) ، Fe (II) ،" مجلة التحليل الصيدلاني والطب الحيوي، المجلد. 76 ، ص 36-43 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  96. L. Hondebrink ، S. Tan ، E. Hermans ، R.G D. M. van Kleef ، J.Meulenbelt ، and R. H. S. Westerink ، "Additive inhibition of human & # x3b11& # x3B22& # x3B32 مستقبلات GABAA عن طريق مزيج من العقاقير شائعة الاستخدام للإساءة ، " علم السموم العصبية، المجلد. 35 ، لا. 1، pp. 23–29، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. A.V McCormick ، ​​J.M Wheeler ، C.R Guthrie ، N.F Liachko ، و B. C. Kraemer ، "يمنع تضاد مستقبلات الدوبامين D2 تراكم تاو والسمية العصبية ،" الطب النفسي البيولوجي، المجلد. 73 ، لا. 5، pp.464–471، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. F. I. Tarazi و J.C Neill ، "الملف الشخصي قبل السريري لأسينابين: الأهمية السريرية لعلاج الفصام والهوس ثنائي القطب ،" رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية، المجلد. 8 ، لا. 1 ، ص 93-103 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. N. Tokunaga ، M.E. Choudhury ، N. Nishikawa et al. ، "Pramipexole ينظم مستقبل الدوبامين D2 و د3 التعبير في مخطط الفئران " مجلة العلوم الدوائية، المجلد. 120 ، لا. 2، pp.133–137، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. سجل تجاري. وو ، C.-W. تساي ، S.-W. تشانغ ، C.-Y. لين ، ل. هوانغ وسي. تساي ، "حمض الكارنوسيك يحمي من السمية العصبية التي يسببها 6 هيدروكسيدوبامين في الجسم الحي وفي النموذج المختبر لمرض باركنسون: إشراك تحريض الإنزيمات المضادة للأكسدة ،" التفاعلات الكيميائية البيولوجية، المجلد. 225 ، ص 40-46 ، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. M. S. Antunes ، و A. T. تغذية، المجلد. 30 ، لا. 11-12 ، ص 1415-1422 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  102. C.-Y. لين ، ج. تشين ، R.-H. فو ، وسي. تساي ، "تحريض شكل Pi من الجلوتاثيون S-ترانسفيراز بواسطة حمض الكارنوسيك يتم توسطه من خلال PI3K / Akt / NF-& # x3BAB pathway ويحمي من السمية العصبية ، " البحث الكيميائي في علم السموم، المجلد. 27 ، لا. 11 ، ص 1958-1966 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  103. L. Zheng ، H. Wang ، Y.-Y. Ba et al. ، "التأثير الوقائي للقلويدات من Piper longum في إصابة الخلايا العصبية الدوبامينية للفئران لمرض باركنسون الناجم عن 6-OHDA ،" Zhongguo Zhongyao Zazhi، المجلد. 39 ، لا. 9، pp.1660–1665، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. X. Ning ، Y. Guo ، X. Wang et al. ، "التصميم والتوليف والتقييم البيولوجي لـ (e) -3،4-dihydroxystyryl aralkyl sulfones و sulfoxides كعوامل جديدة متعددة الوظائف وقائية للأعصاب ،" مجلة الكيمياء الطبية، المجلد. 57 ، لا. 10، pp. 4302–4312، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. J. K. Barbiero، R. Santiago، F. S. Tonin et al.، “PPAR-& # x3b1 ناهض فينوفايبرات يحمي من الآثار الضارة لـ MPTP في نموذج الفئران لمرض باركنسون ، " التقدم في علم الأدوية النفسية والعصبية والطب النفسي البيولوجي، المجلد. 53 ، ص 35-44 ، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  106. B. Guo ، D. Xu ، H. Duan et al. ، "التأثيرات العلاجية لنيترون رباعي ميثيل بيرازين متعدد الوظائف على نماذج لمرض باركنسون في المختبر وفي الجسم الحي ،" النشرة البيولوجية والصيدلانية، المجلد. 37 ، لا. 2، pp.274–285، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. S. Santra ، L. Xu ، M. Shah ، M. نموذج،" علم الأعصاب الكيميائي ACS، المجلد. 4 ، لا. 10، pp. 1382–1392، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  108. M. T. Mansouri ، Y. Farbood ، M.J Sameri ، A. Sarkaki ، B. Naghizadeh ، M. Rafeirad ، "التأثيرات الوقائية للحمض الغاليك الفموي ضد الإجهاد التأكسدي الناجم عن 6-hydroxydopamine في الجرذان ،" كيمياء الغذاء، المجلد. 138 ، لا. 2-3 ، ص 1028-1033 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  109. B.V. أنتالا ، إم إس باتيل ، إس في بوفا ، إس جوبتا ، إس. رباديا ، إم لاكار ، "التأثير الوقائي للمستخلص الميثانولي من غارسينيا إنديكا ثمار في نموذج الفئران 6-OHDA لمرض باركنسون ، " المجلة الهندية لعلم الأدوية، المجلد. 44 ، لا. 6، pp.683–687، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. J. Deslauriers ، و C. Desmarais ، و P. Sarret ، و S. Grignon ، "& # x3b1- تفاعل حمض الليبويك مع التنشيط المعتمد على مستقبلات الدوبامين D2 لـ Akt / GSK-3& # x3b2 مسار الإشارات الناجم عن مضادات الذهان: الملاءمة المحتملة لعلاج الفصام ، " مجلة علم الأعصاب الجزيئي، المجلد. 50 ، لا. 1، pp. 134–145، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # xA9 2016 Hugo Ju & # xe1rez Olgu & # xedn et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


امتحان علم الأعصاب السلوكي III

1. الأحماض الأمينية - 3 جي: غلوتامات ، غابا ، جلايسين
2. الببتيدات - المواد الأفيونية الذاتية
3. الأمينات - الكاتيكولامينات - الدوبامين ، الإبي ، النوربي ، والإندولامين - السيروتونين والميلاتونين
4. الدهون - أنانداميد
5. آتش - فقط آتش

مو (μ) - الإندورفين
دلتا (δ) - إنكيفالين
كابا (κ) - دينورفين

2) إنكيفالين
مستقبلات دلتا
- التحلل

كل ذلك باستخدام محاور نقوية

1) ال ألياف الدلتا يجلب الإشارة إلى DGH للحبل الشوكي

2) اثنان المجاري الهوائية الجانبية (واحد على كل جانب من SC) يحمل الإشارة من DGH إلى الدماغ عبر الجبلي الوحشي من الحبل الشوكي
- 90٪ من الألياف تنتقل من DGH إلى الجانب الآخر من SC لتصل إلى الدماغ و 10٪ تنتقل من DGH إلى الدماغ على نفس الجانب من SC

3) إشارة يذهب إلى النواة البطنية الخلفية الجانبية (VPL) من المهاد

2) تحمل ألياف C إشارة إلى DGH (من SC) الذي يرسل الإشارة لأعلى السبيل الحركي الى تشكيل شبكي لجذع الدماغ (BSRF)
- تسافر الإشارة منتشر حتى النخاع الشوكي ، أي لا يوجد جزء واحد من SC - الجانبي ، الظهري ، والبطني

كلاهما منعت من قبل مشتقات حمض البروبيونيك (ايبوبروفين) و الساليسيلات (مثل الأسبرين)

الأسلاف - الانزيم الاصطناعي - & gt NT

NT - الانزيم الاستقلابي - & GT المنتجات الثانوية
(منتجات ثانوية معاد استخدامها أو تفرز)

NT --استرداد - & GT السلف

ب) مصطلح محدد للناهض الذي يعزز إطلاق أو عمل NT من خلال الارتباط بـ موقع بديل وتنتج نفس التأثيرات مثل NT (على سبيل المثال ، ترتبط البنزوديازيبينات في مواقع بديلة على موقع ربط GABA)

1) الكاتيكولامينات: (DEN) - الدوبامين ، الإبينفرين ، النوربينفرين

ناهض: الماريجوانا (خاص THC)
المضاد: ريمونابانت (كتل المستقبلات)

بارايمب. NS: يعمل في الباراسيمب. العقدة وتقاطع شمال البحر الأبيض المتوسط

لأول مرة انهيار الدهون ينتج مادة الكولين والأسيتات (والتي يمكن أن تتحول إلى أسيتيل)

(1) CoA + Acetyl - & gt Acetyl-CoA. (1) CoA + Acetyl - & gt Acetyl-CoA
(2) Acetyl-CoA + Choline - ChAT - & gt Ach

منظمة العمل ضد الجوع - الصداع - & GT الكولين + خلات

AchE = استراز أستيل

MPTP لا يضر نفسه تم تحويله إليه MPP + بواسطة MAO ، وهي المادة الكيميائية السامة التي تسبب تلف الخلايا العصبية NSS.

الحصين واللوزة

الدماغ البيني الإنسي (المهاد و الوطاء الأمبير)

مسار الدوبامين الذي يربط السقيفة البطنية بالفص الأمامي / قشرة الفص الجبهي الظهرية

كيف تعمل: مضادات الدوبامين
1) كتلة مستقبلات غشاء الدوبامين بعد المشبكي
2) منع إطلاق الدوبامين من الغشاء قبل المشبكي

1) (-) أعراض (نقص الجبهية) الناجم عن فقدان الخلايا العصبية في الفص الجبهي (على سبيل المثال ، بسبب انخفاض الأكسجين أثناء الولادة ، وما إلى ذلك) مما يؤدي إلى انخفاض مدخلات DA في dlpfc بواسطة نظام القشرة الوسطى

2) (+) الأعراض ناتج عن نشاط كبير جدًا في الطبقة الوسطى (الذي ينتج عن انخفاض نشاط القشرة الوسطى)

- جرعة عالية (استنشاق طويل وعميق) - مضاد لآلام القلب والأوعية الدموية يهدئ جرعة منخفضة (نفث قصير وسريع) - إثارة ناهض Ach

- مؤثر على التقلص (من المنطقي أن يكون bc مؤثرًا على التقلص العضلي سريعًا ، وتحتاج إلى إجراء سريع لتحفيز تقلصات العضلات)

يلتزم وكتل مستقبلات النيكوتين في ال تقاطع شمال البحر الأبيض المتوسط

نيوستيجمين
لا يعبر حاجز B / B - فقط في NS الطرفية
مساعدة في هامشي اضطرابات Ach -
يستخدم Neostigmine بشكل شائع لعلاج الوهن العضلي الشديد (مرض المناعة الذاتية حيث يتم مهاجمة المستقبلات الكولينية الفارغة ، لذا يجب الحفاظ على مستوى Ach مرتفعًا بحيث لا توجد مستقبلات فارغة)

1) الدوبامين - MAO - & GT Dihydroxyphenylacetic Acid --COMT - & gt HVA

• نظام خطي (مسار GABAergic) ونظام نيغروسترياتال (الدوبامين)
- المخطط و SN يمنعان بعضهما البعض ، ولكن باستخدام NTs مختلفة - في مسار المخطط المخطط ، يثبط المخطط SN مع GABA وفي مسار nigrostriatal ، يمنع SN المخطط مع الدوبامين
- Striatum - GABA (-) - & gt المادة السوداء
- SN - الدوبامين (-) - و GT المخطط

• Striatum - GABA (-) - & gt globus pallidus

• يبدأ GP بالحركة (يثير النوى المهادية التي تثير القشرة الحركية الأولية ، مما يؤدي إلى الحركة) - ولكن يجب التحكم فيها بواسطة المخطط باستخدام GABA

مرض باركنسون: مرض الدوبامين
ال نظام نيغروسترياتال متدهورة. لذلك ، يكون المخطط أقل تثبيطًا ويرسل الكثير من GABA المثبط إلى GP. وبالتالي ، لا يستطيع GP تهيئة الحركة بشكل جيد للغاية


BBH 451 PSU الاختبار النهائي (تراكمي)

- أغشية الخلايا بشكل عام غير منفذة للأيونات ، لذلك يجب أن تنتشر عبر الغشاء من خلال قنوات البروتين عبر الغشاء.

- القنوات الأيونية ذات الجهد الكهربائي عادة ما تكون خاصة بالأيونات ، وقد تم تحديد القنوات الخاصة بأيونات الصوديوم (Na +) والبوتاسيوم (K +) والكالسيوم (Ca2 +) وكلوريد (Cl-)

يتم تشغيل فتح وإغلاق القنوات عن طريق تغيير تركيز الأيونات ، وبالتالي تدرج الشحنة ، بين جانبي غشاء الخلية.

*** تشكل خلايا عصبية متقنة يمكن للنبضات العصبية أن تنتقل عندها

التخليق الحيوي وهدم أمينيس

مستقبلات البروتين G- GPCR
(مثال: مستقبلات الدوبامين)

(من ويكيبيديا)
- بروتينات G هي بروتينات متخصصة لها القدرة على ربط GTP و GDP
- لديها 3 وحدات فرعية مختلفة (ألفا وجاما) متصلة بغشاء البلازما

- عندما يرتبط GABA بالنواقل العصبية - وتؤدي gt إلى تغيير شكل البروتين - وتفتح gt المسام - وتتدفق gt Ions من خلاله

*** الباربيتوات ، GABA ، الكلوريد ، المنشطات ، Benzodiapines كلها مرتبطة بأماكن مختلفة على المستقبلات (مواقع مختلفة)

- يرتبط Neurotrans شيئًا ما يغير تدفق الأيونات (نشاط كهربائي)
- ليس مباشرا

= المبلغ الذي يمكن استخدامه / إجمالي المبلغ الذي تم الحصول عليه

- خذ نفس الجرعة ولكن يمكن أن يكون لها جرعتان مختلفتان في الجسم حسب الجسم

1. تمر عبر الغشاء (معظم الدهون قابلة للذوبان)

2. تمر عبر قنوات البروتين

المرحلة الثانية: زيادة الذوبان
(الاقتران - الارتباط الكيميائي المتقاطع مع السكريات والجليسين)

2. تثبيط تخليق CYPs (الإنزيمات غير الموجودة في نفس المستوى تزيد من تركيز الدواء في الدم)

(بغض النظر عن الدواء في الدم - ينخفض ​​مستوى gt بنسبة 50٪ كل نصف عمر بغض النظر عن عدد الجزيئات التي يتم استقلابها بالفعل)

مستقبلات G-Protein المقترنة كأهداف دوائية (المجموعة الأولى من أهداف الأدوية)

- يحث على إطلاق بروتين متصل داخل الخلايا (بروتين G) والذي بدوره يتحكم في الوظيفة الأنزيمية مع الخلايا العصبية اللاحقة للتزامن

تركيز عال - & gt منخفضة - & gt equilibrium

- سيتنافس ناهض # 1 مع الترابط الطبيعي
- يمكنه معرفة ما إذا كان ارتباط الدواء بالموقع الطبيعي أو أي موقع آخر - & gt agonist 2 - & gt يسمح للبروتين بالعمل كمستقبل طبيعي وتوليد إشارة

عملية غير نشطة - & gt عملية نشطة

*** لـ 2 تفاعلات مستقبلات الأدوية

لا يسمح بالمرور المباشر للأيونات

التأثيرات قصيرة المدى: التمثيل الغذائي العام ، تخليق / إطلاق الناقلات العصبية ، حساسية المستقبلات ، الذاكرة قصيرة المدى

يوجد موقع ربط GABA والذي يفتح المسام ويسمح بتدفق أيون محدد (كلوريد) من خلاله

1. ترتبط جزيئات المرسل بمستقبل G-Protein المقترن (GPCR)
2. ربط المرسل ينشط GPCR
3. تنتقل الوحدة الفرعية المنشطة لـ GPCR إلى قناة أيونية قريبة ، مما يتسبب في تأخير بسيط
4. عندما تتصل الوحدة الفرعية G-protein بالقناة الأيونية ، فإنها تنفتح ، مما يسمح للأيونات بالانتقال إلى الخلية العصبية أو خارجها

** يجب أن تذوب وتصل إلى المستقبل الموجود في الخلية

مثال: يحتل الهيروين موقع الأفيون باستمرار ثم بمرور الوقت لن تستجيب الخلايا العصبية اللاحقة للكميات الطبيعية من الهيروين (بحاجة إلى المزيد)

Upregulation = توعية
1. أنتاغونيست
2. لا تحصل على أي إشارات
3. وضع المزيد من recepotrs على السطح
4. عدد أجهزة الإرسال المتاحة عند الامتلاك ينخفض ​​ثم يزداد المستقبلات

التحسس هو تأثير ____________________ (مناهض / ناهض) - & gt تأثير أكثر دراماتيكية

الفعالية: ED50 = جرعة فعالة

السمية: LD50 = جرعة قاتلة

*** المزيد من إشارات المستقبلات - & gt استجابة أكبر

تقارب أعلى - تحولت gt إلى _________________ على منحنى الاستجابة للجرعة

عقار جديد تحقيقي (IND)
- بعد إجراء أبحاث على الحيوانات - & gt تصل إلى FDA

وقائي:
العلاجية:
بين المجموعات
داخل gruops

الخصائص: عشوائية ، أعمى ، وهمي

في الإدمان باور بوينت 2

النواة المتكئة Nucleus accumbens core & amp ventral pallidum - & gt GABA & gt inhibitory

دواء يمارس تأثيرات سلوكية عن طريق زيادة عمل الناقلات العصبية أحادية الأمين ، أهمها دوبامين

الإجراءات البارزة الأخرى التي تفسر جميع الآثار المترتبة على تعاطي الكوكايين:

KD المرتفع يعني تقارب منخفض

KD المرتفع يعني تقارب منخفض

ليس له خصائص دوائية في حد ذاته ولكنه سيترك د أمفيتامين نشطًا بمجرد تعديله

مثال: في حالة ليسديكسامفيتامين يتم استقلابه إلى أمفيتامين على مدى فترة زمنية أطول للحفاظ على مستويات ثابتة من الأمفيتامين

* تقليل معدل إطلاق النار لأن لديك الكثير من الجلوس هناك

توافر مستقبلات الدوبامين D2

يحتاج إلى طاقة (ATP) للحصول على الدوبامين داخل الحويصلة (لأنه يعمل ضد التدرج اللوني)

2. مضاد منفذ لـ H + (يعتمد على الرقم الهيدروجيني) - الدوبامين يفعل ذلك لذا يجب أن يخرج أيون H

2. معتدل: حصار امتصاص الدوبامين (يبدو الأمفيتامين مثل الدوبامين لذلك يدخل والخلية ليس لديها مساحة لاستيعاب الكثير من الدوبامين)

3. التخصص: إفراز الدوبامين (الحويصلات)

إذا لم يكن هناك دواء (حالة الدواء) ، فما هو.

تأثير الأمفيتامين على الخلايا العصبية DA وناقلات الأمين الحويصلي في المقام الأول

إذا كان هناك عقار أمف مبكر (حالة الدواء) ، فما هو.

في العصارة الخلوية ، تحبس ناقلات أخرى الدوبامين في حويصلات لتخزينها وإطلاقها لاحقًا.

تأثير الأمفيتامين على الخلايا العصبية DA وناقلات الأمين الحويصلي في المقام الأول

إذا كان هناك Mid Amph (حالة الدواء) ما هو.

إذا كان هناك أمف كامل (حالة الدواء) ما هو.

1. إطلاق أكثر فعالية وتثبيط إعادة امتصاص

2. تأثير محبة الدهون العامة (المحبة للدهون التي تجعل من السهل تحريك الصدر) تؤثر على الحرائك الدوائية

ما هو الضرر العصبي المرتبط بالفقدان القشري والحصيني لمستخدم الميثامفيتامين؟

10٪ خسارة في الجهاز الحوفي (العاطفة - الاكتئاب / القلق)

منع جميع أنواع مستقبلات الأدينوزين (A1، A2، A3، A2B)
**** مضادات الأدينوزين

الأدينوزين: معدل عصبي يؤثر على إطلاق العديد من الناقلات العصبية في الجهاز العصبي المركزي

عادة ما ترتفع مستويات الأدينوزين خلال النهار وتؤثر على النوم في الدماغ

أدخل الدماغ بسرعة ولكن ذروة التركيز في الدم تصل في 30-60 دقيقة
(تم تناول 99٪ في غضون 45 دقيقة)

الكافيين قابل للذوبان في كل من الماء والزيت ، لذلك يتم توزيعه بالتساوي في جميع أنحاء الجسم والدماغ ، ومثل جميع الأدوية ذات التأثير النفساني ، يعبر المشيمة بحرية إلى الجنين

يستقلب الكبد (CYP1A2) معظم الكافيين إلى منبهات نشطة ، مثل الثيوفيلين والثيوبرومين قبل أن تفرز الكلى
• باراكسانتين
• الثيوبرومين
• الثيوفيلين

نصف عمر الكافيين: 2.5 ساعة - 10 ساعات

إطالة العمر النصفي: عن طريق الكحول والأدوية الأخرى ، والرضع ، والنساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية ، والنساء الحوامل ، وكبار السن ، والمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المزمنة


العلاج النفسي العصبي

ناثان إتش وراي ، مارك إم. Rasenick ، ​​التقدم في علم الأدوية ، 2019

3.4.2 ناقلات الدوبامين

يتم التعبير عن DAT في كل مكان على طول غشاء البلازما في مناطق الطوافة وغير الطوافة ، على الرغم من تأثير الكوليسترول على وظيفتها (Foster ، Adkins ، Lever ، & amp Vaughan ، 2008). يقلل استنفاد الكوليسترول الغشائي الكلي مع MβCD متوسط ​​امتصاص DAT ومعدل التدفق (Jones ، Zhen ، & amp Reith ، 2012). علاوة على ذلك ، فإن تقارب DAT & # x27s للدوبامين يتم تخفيفه أيضًا عن طريق إزالة معدن ثقيل من الكوليسترول (Adkins et al. ، 2007). ومن المثير للاهتمام أن عملية إزالة الكوليسترول بالنيستاتين أو الفليبين ، والتي تستهدف كوليسترول الطوف الدهني ، ليس لها أي تأثير على تدفق DAT أو معدل الامتصاص (Schnitzer، Oh، & amp Pinney، 1994). كما أدت استعادة مستويات الكوليسترول الغشائي إلى استعادة وظيفة DAT وتقارب الدوبامين (جونز وآخرون ، 2012). علاوة على ذلك ، يحدث الاستيعاب الداخلي لـ DAT بوساطة PKC بواسطة آلية دهنية مستقلة تعتمد على الكلاذرين (Sorkina ، Hoover ، Zahniser ، & amp Sorkin ، 2005). تشير هذه الدراسات إلى أن الكوليسترول الموضعي غير الطوافي قد يعزز حالة نشاط عالية لناقل الدوبامين عندما يتم توطينه في مناطق غير طوافة من غشاء البلازما.


شاهد الفيديو: 31 كيميائية الدماغ وتأثيرها على سلوك الانسان - 1 - دوبامين هرمون وسوسة الشيطان (شهر نوفمبر 2022).