معلومة

7.S: طفرة وإصلاح الحمض النووي (ملخص) - علم الأحياء

7.S: طفرة وإصلاح الحمض النووي (ملخص) - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ملخص: أسباب التحولات والاستقطاعات

يسرد الجدول 7.1 العديد من أسباب الطفرات في الحمض النووي ، بما في ذلك المطفرات وكذلك سلالات الطفرات في البكتيريا. يمكن أن يكون هذا أيضًا مصدرًا للأليلات الطافرة.

طاولة. 7.1. ملخص لتأثيرات العوامل المختلفة التي تغير تسلسل الحمض النووي (الجينات المطفرة والطفرة)
عامل (مطفر ، إلخ)مثالنتيجة
نظائر النوكليوتيداتBrdUTPانتقالات ، على سبيل المثال ج: من T إلى G: C
عامل مؤكسدحمض النيتروزانتقالات ، على سبيل المثال C: G to T: A
وكلاء مؤلكلنيتروسوجوانيدينانتقالات ، على سبيل المثال G: C إلى A: T.
المطفرات Frameshiftبنز (أ) بيرينعمليات الحذف (قصيرة)
إشعاعات أيونيةالأشعة السينية والأشعة السينيةفواصل وحذف (كبير)
الأشعة فوق البنفسجيةالأشعة فوق البنفسجية ، 260 نانومترY-dimers ، كتلة النسخ المتماثل
التأسيس الخاطئ:
تغير الحمض النووي Pol IIImutD=dnaQ؛ هـ الوحدة الفرعية لـ DNA PolIIIالتحولات والاستعراضات وانزياحات الإطارات في سلالات متحولة
إصلاح عرضة للخطأتحتاج UmuC ، UmuD ، DNA PolIIIالتحولات والاستعراضات في البرية من النوع أثناء SOS
جينات الطفرات الأخرىmutM ، mutT ، mutYالتحولات في السلالات الطافرة

قراءات إضافية

  • فريدبرج ، إي سي ، ووكر ، جي سي ، وسيدي ، و. (1995) إصلاح الحمض النووي والطفراتASM Press ، واشنطن العاصمة
  • كورنبرغ ، إيه وبيكر ، ت. (1992) تكرار الحمض النووي, 2اختصار الثاني الطبعة دبليو إتش فريمان وشركاه ، نيويورك.
  • زاكيان ف. (1995) ماكينة الصراف الآليالجينات ذات الصلة: ماذا يخبروننا عن وظائف الجين البشري؟ زنزانة 82: 685-687.
  • كولودنر ، ر. (1996) الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة لإصلاح عدم تطابق حقيقيات النوى. الجينات و تطوير10:1433-1442.
  • Sutton MD ، Smith BT ، Godoy VG ، Walker GC. (2000) استجابة SOS: رؤى حديثة حول الطفرات المعتمدة على umuDC وتحمل تلف الحمض النووي.Annu القس جينيه34:479-497.
  • De Laat، W.L، Jaspers، N.C.J and Hoeijmakers، J. (1999) الآلية الجزيئية لإصلاح ختان النيوكليوتيدات. الجينات و تطوير13: 768-785. تركز هذه المراجعة على إصلاح ختان النوكليوتيدات في الثدييات.

إصلاح الحمض النووي

سيراجع محررونا ما قدمته ويحددون ما إذا كان ينبغي مراجعة المقالة أم لا.

إصلاح الحمض النووي، أي من الآليات العديدة التي تحافظ الخلية من خلالها على سلامة شفرتها الجينية. يضمن إصلاح الحمض النووي بقاء النوع من خلال تمكين الأبوين من توريثه بأمانة قدر الإمكان عن طريق الأبناء. كما أنه يحافظ على صحة الفرد. يمكن أن تؤدي الطفرات في الشفرة الجينية إلى الإصابة بالسرطان وأمراض وراثية أخرى.

يتطلب تكرار الحمض النووي الناجح أن تتزاوج قاعدتا البيورين ، الأدينين (A) والجوانين (G) ، مع نظيراتهما من البيريميدين ، الثايمين (T) والسيتوزين (C). ومع ذلك ، يمكن أن تمنع أنواع مختلفة من الضرر الاقتران الصحيح للقاعدة ، من بينها الطفرات التلقائية ، وأخطاء النسخ المتماثل ، والتعديل الكيميائي. تحدث الطفرات العفوية عندما تتفاعل قواعد الحمض النووي مع بيئتها ، كما هو الحال عندما يتحلل الماء قاعدة ويغير هيكلها ، مما يتسبب في الاقتران بقاعدة غير صحيحة. يتم تقليل أخطاء النسخ إلى الحد الأدنى عندما تقوم آلية نسخ الحمض النووي "بمراجعة" التوليف الخاص بها ، ولكن في بعض الأحيان تفلت أزواج القواعد غير المتطابقة من التدقيق اللغوي. العوامل الكيميائية تعدل القواعد وتتداخل مع تكرار الحمض النووي. يمكن أن يسبب النتروزامين ، الموجود في منتجات مثل البيرة والأطعمة المخللة ، ألكلة الحمض النووي (إضافة مجموعة ألكيل). العوامل المؤكسدة والإشعاعات المؤينة تخلق الجذور الحرة في الخلية التي تؤكسد القواعد ، وخاصة الجوانين. يمكن أن تؤدي الأشعة فوق البنفسجية (UV) إلى إنتاج الجذور الحرة الضارة ويمكن أن تندمج البيريميدينات المجاورة ، مما ينتج عنه ثنائيات بيريميدين التي تمنع تكاثر الحمض النووي. يمكن أيضًا للإشعاع المؤين وبعض الأدوية ، مثل عامل العلاج الكيميائي البليوميسين ، منع التكاثر ، عن طريق إنشاء فواصل مزدوجة في الحمض النووي. (يمكن لهذه العوامل أيضًا إنشاء فواصل أحادية الخيط ، على الرغم من أن هذا النوع من الضرر غالبًا ما يكون من الأسهل على الخلايا التغلب عليه.) ​​يمكن أن تتسبب النظائر الأساسية والعوامل المقحمة في عمليات إدخال وحذف غير طبيعية في التسلسل.

هناك ثلاثة أنواع من آليات الإصلاح: الانعكاس المباشر للضرر وإصلاح الختان وإصلاح ما بعد النسخ المتماثل. إصلاح الانعكاس المباشر خاص بالضرر. على سبيل المثال ، في عملية تسمى التنشيط الضوئي ، يتم فصل قواعد بيريميدين المنصهرة بواسطة ضوء الأشعة فوق البنفسجية عن طريق إنزيم DNA photolyase (إنزيم يحركه الضوء). من أجل الانعكاس المباشر لأحداث الألكلة ، يكتشف DNA methyltransferase أو DNA glycosylase ويزيل مجموعة الألكيل. يمكن أن يكون إصلاح الختان محددًا أو غير محدد. في إصلاح استئصال القاعدة ، تحدد جليكوزيلات الحمض النووي على وجه التحديد القاعدة غير المتطابقة وتزيلها. في إصلاح ختان النوكليوتيدات ، تتعرف آلية الإصلاح على مجموعة واسعة من التشوهات في الحلزون المزدوج الناتج عن القواعد غير المتطابقة في هذا الشكل من الإصلاح ، ويتم استئصال المنطقة المشوهة بأكملها. يحدث إصلاح ما بعد النسخ المتماثل في اتجاه مجرى الآفة ، لأنه يتم حظر النسخ المتماثل في الموقع الفعلي للضرر. من أجل حدوث النسخ المتماثل ، يتم تصنيع أجزاء قصيرة من الحمض النووي تسمى شظايا أوكازاكي. يتم ملء الفجوة المتبقية في الموقع التالف من خلال إصلاح إعادة التركيب ، والذي يستخدم التسلسل من كروموسوم شقيق غير تالف لإصلاح الكروموسوم التالف ، أو من خلال الإصلاح المعرض للخطأ ، والذي يستخدم الشريط التالف كقالب تسلسلي. يميل الإصلاح المعرض للخطأ إلى أن يكون غير دقيق وخاضع للطفرة.

في كثير من الأحيان عندما يتلف الحمض النووي ، تختار الخلية أن تتكاثر فوق الآفة بدلاً من انتظار الإصلاح (توليف الترانزستور). على الرغم من أن هذا قد يؤدي إلى حدوث طفرات ، إلا أنه من الأفضل التوقف التام في تكرار الحمض النووي ، مما يؤدي إلى موت الخلايا. من ناحية أخرى ، يتم إبراز أهمية الإصلاح المناسب للحمض النووي عندما يفشل الإصلاح. تؤدي أكسدة الجوانين بواسطة الجذور الحرة إلى تحويل G-T ، وهو أحد أكثر الطفرات شيوعًا في سرطان الإنسان.

ينتج سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي عن طفرة في بروتينات MSH2 و MLH1 ، والتي تعمل على إصلاح عدم التطابق أثناء النسخ المتماثل. جفاف الجلد المصطبغ (XP) هو حالة أخرى ناتجة عن فشل إصلاح الحمض النووي. المرضى الذين يعانون من XP حساسون للغاية للضوء ، ويظهرون شيخوخة الجلد المبكرة ، وهم عرضة لأورام الجلد الخبيثة لأن بروتينات XP ، التي يتوسط العديد منها إصلاح استئصال النوكليوتيدات ، لم تعد تعمل.


7.S: طفرة وإصلاح الحمض النووي (ملخص) - علم الأحياء

طفرة وإصلاح الحمض النووي

الطفرة ، التي قد تظهر أثناء التكاثر و / أو إعادة التركيب ، هي تغيير دائم في تسلسل النوكليوتيدات للحمض النووي. يمكن أن يتحول الحمض النووي التالف إما عن طريق الاستبدال أو الحذف أو إدخال أزواج القواعد. الطفرات ، في معظمها ، غير ضارة إلا عندما تؤدي إلى موت الخلايا أو تكوين الورم. بسبب الإمكانات المميتة لطفرات الحمض النووي ، طورت الخلايا آليات لإصلاح الحمض النووي التالف.

هناك ثلاثة أنواع من طفرات الحمض النووي: الاستبدالات الأساسية والحذف والإدخال.

1. أساس البدائل

قاعدة واحدة بدائل تسمى الطفرات النقطية ، تذكر الطفرة النقطية Glu ----- & gt Val التي تسبب مرض الخلايا المنجلية. الطفرات النقطية هي أكثر أنواع الطفرات شيوعًا وهناك نوعان.

انتقال: يحدث هذا عندما يتم استبدال البيورين ببيورين آخر أو عندما يتم استبدال بيريميدين ببيريميدين آخر.

التحويل: عند استبدال البيورين ببيريميدين أو بيريميدين يحل محل البيورين.

الطفرات النقطية التي تحدث في تسلسل الحمض النووي التي ترمز للبروتينات إما صامتة أو خاطئة أو هراء.

صامتة: إذا أهان الاستبدال يحدث في الموضع الثالث من الكودون هناك فرصة جيدة لإنشاء كودون مرادف. وبالتالي فإن تسلسل الأحماض الأمينية المشفرة بواسطة الجين لا يتغير ويقال أن الطفرة صامتة.

ملكة جمال: عند القاعدة الاستبدال ينتج عن توليد كودون يحدد حمضًا أمينيًا مختلفًا وبالتالي يؤدي إلى تسلسل متعدد الببتيد مختلف. اعتمادًا على نوع استبدال الأحماض الأمينية ، تكون الطفرة الخاطئة إما متحفظة أو غير متحفظة. على سبيل المثال ، إذا كانت بنية وخصائص الأحماض الأمينية المستبدلة متشابهة جدًا مع الحمض الأميني الأصلي ، يُقال إن الطفرة متحفظة ومن المرجح أن يكون لها تأثير ضئيل على بنية / وظيفة البروتينات الناتجة. إذا أدى الاستبدال إلى حمض أميني له بنية وخصائص مختلفة تمامًا ، فإن الطفرة غير متحفظة ومن المحتمل أن تكون ضارة (سيئة) لبنية / وظيفة البروتينات الناتجة (أي طفرة نقطة الخلية المنجلية).

كلام فارغ: عندما تكون قاعدة الاستبدال ينتج عنه كودون توقف يقوم في النهاية باقتطاع الترجمة ويؤدي على الأرجح إلى بروتين غير وظيفي.

ينتج الحذف ، الذي ينتج عنه تغيير في الإطار ، عند فقد واحد أو أكثر من أزواج القواعد من الحمض النووي (انظر الشكل أعلاه). إذا تم حذف قاعدة أو قاعدتين ، يتم تغيير الإطار الترجمي مما يؤدي إلى ظهور رسالة مشوشة ومنتج غير وظيفي. يؤدي حذف ثلاث قواعد أو أكثر إلى ترك إطار القراءة سليماً. يؤدي حذف واحد أو أكثر من الكودونات إلى فقدان بروتين واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية. قد يكون هذا ضارًا أم لا.

قد يؤدي إدخال أزواج أساسية إضافية إلى انزياح الإطارات اعتمادًا على ما إذا كانت مضاعفات ثلاثة أزواج أساسية مدرجة أم لا. من الممكن أيضًا الجمع بين عمليات الإدراج والحذف التي تؤدي إلى مجموعة متنوعة من النتائج.

أخطاء في نسخ الحمض النووي

في حالات نادرة جدًا جدًا ، سوف يدمج بوليميراز الحمض النووي قاعدة غير مكملة في حبلا الابنة. خلال الجولة التالية من النسخ المتماثل ، ستؤدي القاعدة المفقودة إلى حدوث طفرة. ومع ذلك ، يعد هذا نادرًا جدًا حيث يعمل نوكلياز خارجي كآلية تدقيق لغوي للتعرف على أزواج القاعدة غير المتطابقة واستئصالها.

أخطاء في إعادة تركيب الحمض النووي

غالبًا ما يعيد الحمض النووي ترتيب نفسه من خلال عملية تسمى إعادة التركيب والتي تتم عبر مجموعة متنوعة من الآليات. من حين لآخر يفقد الحمض النووي أثناء النسخ المتماثل مما يؤدي إلى حدوث طفرة.

الضرر الكيميائي للحمض النووي

العديد من المطفرات الكيميائية ، بعضها خارجي ، وبعضها من صنع الإنسان ، وبعضها بيئي ، قادرة على إتلاف الحمض النووي. تعمل العديد من أدوية العلاج الكيميائي وعوامل الإقحام عن طريق إتلاف الحمض النووي.

يمكن لأشعة جاما والأشعة السينية وحتى الأشعة فوق البنفسجية أن تتفاعل مع المركبات الموجودة في الخلية وتنتج الجذور الحرة التي تسبب أضرارًا كيميائية للحمض النووي.

يمكن إصلاح الحمض النووي التالف بعدة آليات مختلفة.

إصلاح عدم التطابق

في بعض الأحيان ، يشتمل بوليميراز الحمض النووي على نيوكليوتيد غير صحيح أثناء تخليق الخيوط ، ويفشل نظام التحرير من 3 إلى 5 ، نوكلياز خارجي ، في تصحيحه. يتم إصلاح حالات عدم التطابق هذه بالإضافة إلى عمليات الإدراج والحذف ذات القاعدة الفردية بواسطة آلية إصلاح عدم التطابق. يعتمد إصلاح عدم التطابق على إشارة ثانوية داخل الحمض النووي للتمييز بين الخيط الأبوي وخيط الابنة ، والذي يحتوي على خطأ النسخ المتماثل. تمتلك الخلايا البشرية نظام إصلاح عدم التطابق مشابه لنظام الإشريكية القولونية ، الموصوف هنا. يحدث مثيلة تسلسل GATC على كلا الخيوط في وقت ما بعد تكرار الحمض النووي. نظرًا لأن تكرار الحمض النووي شبه متحفظ ، فإن خصلة الابنة الجديدة تظل غير ميثلة لفترة قصيرة جدًا من الوقت بعد النسخ المتماثل. يسمح هذا الاختلاف لنظام إصلاح عدم التطابق بتحديد الخيط الذي يحتوي على الخطأ. يتعرف بروتين MutS على زوج القاعدة غير المتطابق ويربطه.

ثم يرتبط بروتين آخر ، MutL ، بـ MutS ويتم التعرف على تسلسل GATC المميثل جزئيًا وربطه بالنوكلياز الداخلي ، MutH. ثم يرتبط مجمع MutL / MutS بـ MutH الذي يقطع خيط DNA غير الميثيل في موقع GATC. يقوم DNA Helicase ، MutU بفك حبلا DNA في اتجاه عدم التطابق ويؤدي نوكلياز خارجي إلى تحطيم الشريط. ثم يملأ بوليميراز الحمض النووي الفجوة ويغلق اللجاز النك. يبدو أن العيوب في جينات إصلاح عدم التطابق الموجودة في البشر مرتبطة بتطور سرطان القولون والمستقيم الوراثي.

إصلاح الختان النوكليوتيدات (صافي)

يبدأ NER في الخلايا البشرية بتكوين مركب من البروتينات XPA و XPF و ERCC1 و HSSB في الآفة الموجودة على الحمض النووي. عامل النسخ TFIIH ، الذي يحتوي على عدة بروتينات ، ثم يرتبط بالمركب في تفاعل يعتمد على ATP ويقوم بعمل شق. يتم بعد ذلك فك الجزء الناتج من النيوكليوتيدات البالغ 29 من الحمض النووي التالف ، وتملأ الفجوة (بوليميريز الحمض النووي) ويختتم النيك (ligase).

الإصلاح المباشر للحمض النووي التالف

في بعض الأحيان ، يمكن إصلاح الضرر الذي يلحق بالقاعدة مباشرة بواسطة إنزيمات متخصصة دون الحاجة إلى استئصال النيوكليوتيدات.

إصلاح إعادة التركيب

تمكن هذه الآلية الخلية من تكرار ما بعد الضرر وإصلاحه لاحقًا.

تنظيم مراقبة الأضرار

يتم تنظيم إصلاح الحمض النووي في خلايا الثدييات من خلال آلية استشعار تكشف عن تلف الحمض النووي وتنشط بروتين يسمى p53. p53 هو عامل تنظيمي للنسخ يتحكم في التعبير عن بعض المنتجات الجينية التي تؤثر على دورة الخلية وتكرار الحمض النووي وإصلاح الحمض النووي. بعض وظائف p53 ، التي تم تحديدها للتو ، هي: تحفيز التعبير عن الجينات المشفرة لـ p21 و Gaad45. يمكن أن يكون فقدان وظيفة p53 ضارًا ، فحوالي 50٪ من جميع السرطانات البشرية تحتوي على جين p53 متحور.

يربط بروتين p21 ويعطل كيناز انقسام الخلية (CDK) مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية. يربط p21 أيضًا PCNA ويعطل تنشيطه مما يؤدي إلى تعطيل شوكات النسخ المتماثل. يشارك مجمع PCNA / Gaad45 في إصلاح استئصال الحمض النووي التالف.

بعض الأمثلة على الأمراض الناتجة عن عيوب في آليات إصلاح الحمض النووي.


مسارات إصلاح الحمض النووي

يمكن أن تؤدي مجموعة متنوعة من العوامل الداخلية والخارجية المدمرة للحمض النووي مثل الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين وعوامل العلاج الكيميائي إلى آفات الحمض النووي ، بما في ذلك عدم التطابق ، والكسر أحادي الخيط (SSBs) ، والفواصل المزدوجة (DSBs) ، والتعديلات الكيميائية من القواعد أو السكريات ، والروابط المتقاطعة interstrand أو intrastrand. إذا لم يتم تصحيح الضرر ، فسوف يتسبب ذلك في عدم الاستقرار الجيني والطفرة ، وهي إحدى السمات المميزة للسرطان (Hanahan and Weinberg ، 2011). من أجل منع هذا الموقف ، طورت الخلايا سلسلة من الآليات تسمى استجابة تلف الحمض النووي (DDR) من أجل التعامل مع مثل هذه الآفات. DDR هي شبكة معقدة تعمل بطرق مختلفة لاستهداف آفات الحمض النووي المختلفة ، بما في ذلك نقل الإشارة ، وتنظيم النسخ ، ونقاط تفتيش دورة الخلية ، وتحريض موت الخلايا المبرمج ، وعمليات تحمل الضرر ، ومسارات إصلاح الحمض النووي المتعددة (الشكل 1) (Giglia-Mari et آل ، 2011 تيان وآخرون ، 2015).

شكل 1. استجابة تلف الحمض النووي. يحدث تلف الحمض النووي بسبب أنواع الأكسجين العامل الداخلي (ROS) أو العوامل الخارجية مثل ضوء الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين (IR) وعوامل العلاج الكيميائي. يتم تحفيز استجابة تلف الحمض النووي (DDR) للتعامل مع الآفات ، بما في ذلك نقل الإشارة ، وتنظيم النسخ ، ونقاط فحص دورة الخلية ، وتحريض موت الخلايا المبرمج ، ومسارات إصلاح الحمض النووي المتعددة وكذلك عمليات تحمل الضرر. تشمل مسارات إصلاح الحمض النووي مسارات إصلاح الحمض النووي النووي والميتوكوندريا. الإصلاح المباشر ، BER ، MMR والإصلاح التأشبي (HR و NHEJ) موجودان في كل من أنظمة الإصلاح النووية والميتوكوندريا. تم الإبلاغ عن ظهور NER فقط في النواة ، ووجود مسار TLS في الميتوكوندريا غير معروف. NDNA ، DNA MtDNA النووي ، DNA الميتوكوندريا BER ، إصلاح ختان القاعدة HR ، إصلاح إعادة التركيب المتماثل NHEJ ، نهاية غير متجانسة تنضم إلى MMR ، إصلاح عدم التطابق TLS ، تخليق الترانزستور NER ، إصلاح ختان النوكليوتيدات.

في خلايا الثدييات ، العضيتان الرئيسيتان اللتان تحتويان على الحمض النووي هما النواة والميتوكوندريا. تنقسم أنظمة إصلاح الحمض النووي النووي (nDNA) إلى المسارات الرئيسية التالية: 1) الانعكاس المباشر ، والذي يعمل بشكل أساسي على إصلاح الآفة التي تسببها عوامل الألكلة ، 2) إصلاح استئصال القاعدة (BER) ، والذي يهدف إلى فواصل الحمض النووي (SSBs) وغير الضخمة ضعف قواعد الحمض النووي ، 3) إصلاح ختان النوكليوتيدات (NER) ، تصحيح آفات الحمض النووي الضخمة المشوهة للحلزون ، 4) إصلاح عدم التطابق (MMR) ، إصلاح حلقات الإدخال / الحذف (IDLs) وعدم تطابق القاعدة الأساسية ، 5) الإصلاح التأشبي ، الذي ينقسم أيضًا إلى إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) والربط غير المتماثل للطرف (NHEJ) ، يعمل بشكل أساسي في فواصل حبلا مزدوجة للحمض النووي ، 6) انضمام بديل غير متماثل للطرف (alt-NHEJ ، MMEJ) ، يشارك في إصلاح DSBs ، 7 ) توليف ترانسليسون (TLS) ، والذي من المرجح أن يكون آلية تحمل تلف الحمض النووي (جاكسون وبارتيك ، 2009 Hosoya and Miyagawa ، 2014). يمكن لمسارات إصلاح الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ، بما في ذلك الانعكاس المباشر ، و BER ، و MMR ، و TLS ، وإصلاح الكسر المزدوج (DSBR) ، إصلاح الحمض النووي التالف للحفاظ على السلامة الجينية للميتوكوندريا ، وحماية mtDNA من التلف التأكسدي ، وتعزيز بقاء الخلية (Ohta) ، 2006 ساكي وبراكاش ، 2017).


نظام إصلاح الحمض النووي (مع رسم بياني) | طفره

يمكن أن تتضاعف أحاديات Pyrimidine di & shynners (التي تحدثها الأشعة فوق البنفسجية) مرة أخرى بواسطة photolyases DNA في وجود الضوء المرئي. انقسام الحلقة cyclobutane من بيري و shymidine dimers بواسطة photolyases الحمض النووي يعيد بنية الحمض النووي الأصلي (الشكل 13.15A). تحتوي Photolyases على كروموفورات تمتص الضوء الأزرق لتوفير الطاقة للتفاعل.

إن إعادة تنشيط الصورة خاص بثنائيات البيريميدين ومثال على الانعكاس المباشر وخالي من الأخطاء.

يتم حماية التأثير المطفر للعوامل المؤلكلة من خلال الانعكاس المباشر الذي يوفره إنزيم alkyltransferase. يزيل هذا البروتين المحفز مجموعة ألكيل من موضع O 6 في الجوانين وينقلها إلى البروتين نفسه ، مما يتسبب في تعطيل البروتين (الشكل 13.15 ب).

النوع 2. إصلاح الختان:

في إصلاح استئصال النوكليوتيدات ، يقوم نوكلياز داخلي بعمل شقوق على جانبي الآفة ، ثم يتم إزالتها لترك فجوة. يتم ملء هذه الفجوة بواسطة DNA poly & shymerase ، ويقوم DNA ligase بعمل رابطة phosphodiester النهائية (الشكل 13.16A). في إصلاح استئصال القاعدة ، تتم إزالة الآفة بواسطة جليكوزيلاز DNA محدد.

يتم شق موقع AP الناتج وتوسيعه إلى فجوة بواسطة نوكلياز AP ​​زائد نوكلياز خارجي. بعد ذلك ، تشبه العملية إصلاح استئصال النوكليوتيدات (الشكل 13.16 ب).

اكتب # 3. إصلاح عدم التطابق:

أخطاء النسخ المتماثل التي تفلت من التدقيق اللغوي لها عدم تطابق في حبلا الابنة. تسمح مثيلة Hemi للحمض النووي بعد النسخ المتماثل بتمييز حبلا الابنة عن الخيط الأبوي. تتم إزالة القاعدة غير المتطابقة من حبلا الابنة بواسطة آلية إصلاح الختان (الشكل 13.17).

اكتب # 4. إصلاح كسر الشريط المزدوج:

يتم إصلاح فواصل الخيوط المزدوجة ببساطة عن طريق إعادة النهايات معًا تسمى الانضمام إلى النهاية غير المتجانسة. يتم تحقيق ذلك عن طريق DNA ligase تحت إشراف مركب البروتين متعدد المكونات (الشكل 13.18). تعتمد آلية الإصلاح البديل والشينيزم على متواليات النيوكليوتيدات لقطعة متجانسة من الحمض النووي ، مثل الكروموسوم الشقيق أو الكروموسوم المتماثل ، والتي تسمى إعادة التركيب الموجه بالتماثل.

اكتب # 5. إصلاح SOS:

تبدأ استجابة SOS من خلال تفاعل بروتين Rec A مع repres & shysor Lex A. ينشط التلف بروتين Rec A الذي يسبب تحلل بروتين ليكس أ. وهكذا يتم تحفيز جميع العوامل التي يرتبط بها Lex A (الشكل 13.19). قد يشمل ذلك عددًا من الجينات مع ترميز مربع SOS لإصلاح الإنزيمات. هذا يسهل زيادة القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي.


تُظهر الفيروسات أحادية الخيط معدلات طفرة أعلى من فيروسات الشريط المزدوج

تميل فيروسات الدنا أحادية السلسلة إلى التحور بشكل أسرع من فيروسات الدنا ذات الشريطة المزدوجة ، على الرغم من أن هذا الاختلاف يعتمد على العمل مع العاثيات ، حيث لم يتم الحصول على تقديرات لمعدل الطفرات لفيروسات الحمض النووي أحادية الجديلة حقيقية النواة [1]. داخل فيروسات الحمض النووي الريبي ، لا توجد فروق واضحة في معدل الطفرة بين فئات بالتيمور (الشكل & # x000a0 2 أ). الآليات الكامنة وراء هذه الاختلافات ليست مفهومة جيدا. أحد التفسيرات المحتملة للاختلافات بين الفيروسات المفردة والمزدوجة السلسلة هو أن الأحماض النووية أحادية السلسلة تكون أكثر عرضة لنزع الأمين التأكسدي وأنواع أخرى من الضرر الكيميائي. يمكن أن تؤدي المستويات المرتفعة من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والمستقلبات الخلوية الأخرى أثناء العدوى الفيروسية إلى حدوث طفرات في الخلية المضيفة وفي الفيروس. على سبيل المثال ، من المرجح أن يتآزر الإيثانول مع الإجهاد التأكسدي الناجم عن الفيروس لزيادة معدل تحور HCV [21]. يمكن أيضًا تفسير الاختلافات بين فيروسات الحمض النووي أحادية الشريطة ومزدوجة السلسلة من حيث وصولها إلى الإصلاح بعد التكرار. قدم العمل مع البكتيريا & # x003d5X174 أدلة مثيرة للاهتمام حول هذه المشكلة. في البكتيريا المعوية ، يتم إجراء إصلاح عدم التطابق الموجه بالميثيل (MMR) بواسطة بروتينات MutHLS و Dam methylase. يتم استخدام مثيلة السد لأشكال تسلسل GATC للتمييز بين القالب وخيوط DNA الابنة ، وبالتالي فهي مطلوبة لإجراء تصحيح عدم التطابق [22]. يتم التعرف على حالات عدم التطابق بواسطة MutS ، والتي تتفاعل مع MutL وتؤدي إلى تنشيط نوكلياز MutH ، الذي يقطع حبلا الابنة. ومع ذلك ، فإن جينوم العاثية & # x003d5X174 لا يحتوي على أشكال تسلسل GATC ، حتى لو كان من المتوقع حدوث 20 موقعًا تقريبًا عن طريق الصدفة. نتيجة لذلك ، لا يمكن أن يخضع الحمض النووي & # x003d5X174 لـ MMR. يساهم هذا في تفسير معدل الطفرة المرتفع نسبيًا لهذا الفيروس ، والذي يقع في حدود 10 & # x022126 & # x000a0s / n / c ، وهي قيمة تزيد بثلاث مرات عن قيمة الإشريكية القولونية والأعلى بين فيروسات الحمض النووي [23]. قد يكون تجنب أشكال GATC نتيجة لانتقاء يعمل على معدل الطفرات ، ولكن أيضًا نتيجة لعوامل انتقائية أخرى. على سبيل المثال ، المثيلة غير الفعالة للحمض النووي للعاثية قد تجعلها عرضة للانقسام بواسطة MH ، وبالتالي تفرض ضغط اختيار ضد نماذج تسلسل GATC [24].

على عكس العاثية & # x003d5X174 ، لا يزال الرابط بين الإصلاح بعد التكرار ومعدل الطفرة غير واضح في الفيروسات حقيقية النواة. أظهرت العديد من الدراسات أن الفيروسات تتفاعل مع مسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) عن طريق تغيير التوطين أو تعزيز تدهور مكونات DDR [25 ، 26]. على سبيل المثال ، يعزز بروتين E4orf6 الفيروسي الغدي التحلل البروتيني لـ TOPBP1 ، أحد مكونات DDR [27]. يمكن أن يحدث تنشيط DDR كنتيجة غير مباشرة للإجهاد الخلوي بسبب العدوى في حد ذاتها أو كجزء من الاستجابة المضادة للفيروسات ، والتي بدورها ستواجهها الفيروسات. على الرغم من أن فيروسات الحمض النووي تميل إلى تعزيز عدم الاستقرار الجيني في الخلية المضيفة ، فلا يزال يتعين إثبات ما إذا كان عدم تنظيم DDR يمكن أن يحدد معدلات طفرة فيروس الحمض النووي.


الملخص

تشكل أنواع الأكسجين التفاعلية تهديدًا دائمًا للحمض النووي لأنها تعدل القواعد مع خطر تعطيل وظيفة الجينوم ، مما يؤدي إلى عدم استقرار الجينوم والطفرة. هذه المخاطر ناتجة عن تلف الحمض النووي المؤكسد الأولي وأيضًا بوساطة عملية الإصلاح. يؤدي هذا إلى عملية اتخاذ قرار دقيقة للخلية فيما يتعلق بإصلاح قاعدة تالفة في موقع جيني معين أو تركها دون إصلاح بشكل أفضل. يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي المستمر إلى تعطيل وظيفة الجينوم ، ولكن من ناحية أخرى يمكن أن يساهم أيضًا في تنظيم الجينات من خلال العمل كعلامة فوق جينية. عندما تكون هذه العمليات غير متوازنة ، يمكن تسريع الحالات الفيزيولوجية المرضية ، لأن تلف الحمض النووي المؤكسد والعمليات الطفرية الناتجة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالشيخوخة والالتهاب وتطور الأمراض المتعددة المرتبطة بالعمر ، مثل السرطان والاضطرابات التنكسية العصبية.

كشفت التطورات التكنولوجية الحديثة واستراتيجيات تحليل البيانات الجديدة أن تلف الحمض النووي المؤكسد وإصلاحه والطفرات ذات الصلة تتوزع بشكل غير متجانس على الجينوم بمستويات متعددة من الدقة. تعمل الآليات المعنية في سياق تسلسل الجينوم ، بالتفاعل مع وظيفة الجينوم والكروماتين.

تتناول هذه المراجعة ما نعرفه حاليًا عن توزيع الجينوم لتلف الحمض النووي المؤكسد ، ووسطاء الإصلاح ، والطفرات. سيركز بشكل خاص على المنهجيات المختلفة لقياس توزيع الأضرار المؤكسدة للحمض النووي ومناقشة الاستنتاجات الآلية المستمدة من الأساليب المختلفة. وستتناول أيضًا عواقب تلف الحمض النووي المؤكسد ، وتحديداً كيف يؤدي إلى حدوث طفرات ، وعدم استقرار الجينوم ، وكيف يمكن أن يكون بمثابة علامة لاجينية.


الاستشعار عن الحمض النووي والمناعة - الجزء ب

الملخص

إصلاح الحمض النووي هو عملية خلوية حاسمة مطلوبة للحفاظ على السلامة الجينية. أصبح من المعروف جيدًا الآن أن الخلايا تستخدم العديد من مسارات إصلاح الحمض النووي للعناية بأنواع مميزة من تلف الحمض النووي. من المعروف أيضًا أن سلسلة من الإشارات ، وهي الاستجابة لتلف الحمض النووي أو نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج ، يتم تنشيطها استجابة لتلف الحمض النووي الذي يشمل الاستجابات الخلوية ، مثل توقف دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي وموت الخلايا ، إذا كان الضرر لا يمكن إصلاحه. هناك أيضًا مؤلفات ناشئة تشير إلى وجود حديث متبادل بين إشارات تلف الحمض النووي والعديد من شبكات الإشارات داخل الخلية. علاوة على ذلك ، من المعروف أيضًا أن لاعبي موت الخلايا أنفسهم يشاركون في عمليات خارج وظيفتهم الأساسية المتمثلة في موت الخلايا المبرمج. يحاول هذا الفصل بناء رابط بين تلف الحمض النووي ، نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج والإشارات من الدراسات التي أجريت بشكل رئيسي على الثدييات و ذبابة الفاكهة أنظمة نموذجية ، مع التركيز بشكل خاص على أهميتها في استتباب الأنسجة وتطورها بشكل عام.


7.S: طفرة وإصلاح الحمض النووي (ملخص) - علم الأحياء

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يمكن إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من قبل المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة ويعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


آلية إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

يتبع كل من نظام إصلاح عدم تطابق بدائية النواة وحقيقية النواة نفس المسار لاستعادة الحمض النووي غير المتطابق:

التعرف على عدم التطابق

  • في MMR بدائية النواة: The موتس يكتشف مجمع البروتين آفة الحمض النووي ويتحد مع ATP الجزيء ، ويتم تنشيطه.
  • في MMR حقيقية النواة: The MSH يتعرف مركب البروتين على القواعد غير المتطابقة في خيط DNA ويتم تنشيطه بواسطة جزيء ATP.

تجنيد البروتينات ذات الصلة

  • في MMR بدائية النواة: المجندين المركب ATP-MutS المنشط موتل (يعمل كبروتين ناقل). بعد ذلك ، يقوم مجمع MutS و MutL بتنشيط MutH مركب. MutS و MutL و MutH تشكل ملف مجمع ثلاثي الذي يقوم بتحميل DNA heliase-II أو إنزيم UvrD على موقع آفة الحمض النووي.
  • في MMR حقيقية النواة: المجندين المركب ATP-MSH المنشط PCNA و بوليميراز- δ. بعد ذلك ، يحدث تغيير التشكل المعتمد على ATP في المشبك المحمول. التغييرات التوافقية تجنيد ربط MutLa مركب. ينشط PCNA (المستضدات النووية للخلايا المتكاثرة) MutLa معقدة ويخلق نك في حبلا ابنة.

الختان والاستبدال

  • في MMR بدائية النواة: نوكلياز- أنا يتم تنشيطه بواسطة بروتين MutSa ، الذي يزيل القواعد التي تم إقرانها بشكل خاطئ. ثم يقوم بروتين RDA بإزاحة القاعدة غير المتطابقة. ينهي كل من MutSa و MutLa نشاط نوكلياز خارجي- I.
  • في MMR حقيقية النواة: The MutLa يشجع المركب على هضم القواعد غير المتطابقة بواسطة نشاط نوكلياز خارجي - I مع ارتباط RPA (التعرف على بروتين A).

ملئ الفراغات

  • في MMR بدائية النواة: The بوليميريز الحمض النووي الثالث ، من خلال نشاطها 5’-3 ، تشكل قواعد جديدة. بروتينات ربط مفردة مجدولة (SSB) يرتبط أيضًا بحبل الحمض النووي الجديد ويمنع الحمض النووي الجديد من أن يصبح مزدوج الشريطة. أخيرا، ligase DNA يملأ الفجوات في خيط الحمض النووي.
  • في MMR حقيقية النواة: The RFC يلعب إنزيم (Replication factor-C) دورًا مهمًا في تركيب قواعد DNA الجديدة. يعلق إنزيم عامل النسخ المتماثل C في موقع التمهيدي 3 وينشط نشاط بوليميريز الحمض النووي لتشكيل قواعد جديدة. بروتينات ربط مفردة مجدولة (SSB) يمنع الحمض النووي الجديد من أن يصبح مزدوج الشريطة. أخيرا، ligase DNA يملأ الفراغ في خيط الحمض النووي.

أنواع إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

عادة ما يكون إصلاح عدم التطابق من نوعين ، وهما:


إصلاح عدم تطابق بدائية النواة

يتكون من أربعة مكونات أساسية:

  1. موتس: هو المركب البروتيني الأكثر أهمية الذي تتمثل وظيفته في اتعرف على القواعد غير المتطابقة في الحمض النووي. يعتبر مركب بروتين MutS هو الإنزيم الأول ، الذي يبدأ عملية MMR من خلال التعرف على التسلسلات غير المحددة في الحمض النووي. يتكون من موقعين محددين يتم تعقيمهما بعيد من بعضهما البعض ، حيث يمكن أن يؤثر كلاهما على وظيفة الآخر.
    • موقع ربط الحمض النووي: يساعد في ربط مركب بروتين MutS بموقع آفة الحمض النووي.
    • ATPase أو موقع Dimerization: يجلب تغييرات توافقية في بروتين MutS.
  2. موتل: إنه بمثابة "متوسطبروتين”، الذي يربط بين بروتين موتس وإنزيم نوكلياز. وبالتالي ، فهو مرتبط بـ نشاطين (التعرف على القواعد غير المتطابقة واستئصالها). أولاً ، يرتبط MutL بـ MutS المنشط وينشط في النهاية إنزيم نوكلياز داخلي ، أي MutH. يؤدي MutL وظيفة أخرى من خلال تجنيد و جار التحميل إنزيم هيليكاز (يوفرد) في موقع الحمض النووي غير المتطابق.
  3. MutH: إنه ينتمي إلى النوع الثاني عائلة نوكليازات تقييد. يخلق MH شقًا في نصف الميثيل موقع GATC. يؤدي جزيء MutS و MutL وجزيء ATP إلى نشاط نوكلياز MutH. يتكون بروتين MutH أيضًا من أ C- المحطة يعمل كموقع ارتباط جزيئي حيث يتواصل الإنزيمان الآخران (MutS و MutL) ويحفزان نشاط MutH.
  4. يوفرد: يشير إلى "هيليكاز الحمض النووي الثانيالانزيم المركب ، الذي يعمل فك موقع آفة الحمض النووي. يساعد MutL في تحميل بروتين UvrD في الموقع غير المتطابق ويحفز نشاط Helicase الجوهري لأنزيم UvrD. تدخل بروتينات SSB و UvrD إلى ss-DNA عبر نيك تم إنشاؤه بواسطة مجمع MutH.
  5. نوكليازات خارجية محددة للحمض النووي: تؤدي إنزيمات نوكلياز خارجية مثل Exo-I و Exo-X و 5’-3 'نوكلياز خارجي استئصال من الحمض النووي المشكل حديثًا بين النك وعدم التطابق.

إصلاح عدم تطابق حقيقيات النوى

يتكون من المكونات التالية:

  1. بروتين MSHs: يظهر التماثل مع موتس إنزيم MMR بدائية النواة. في الخمائر والثدييات ، تم العثور على مجمعات البروتين MSH2 إلى MSH6. إنزيم MSH هو أ مغاير مجمع البروتين ، ويتكون من مجالين:
    • موتسا: يحتوي على نوعين من الوحدات الفرعية ، وهما MSH2 و MSH6. يساهم MSH2 بنسبة 80-90٪ من المستوى الخلوي. يتعرف MSH6 على القواعد غير المتطابقة ، خاصة عدم تطابق القاعدة الأساسية وحلقات الإدراج / الحذف أيضًا.
    • موتسب: يحتوي على نوعين من الوحدات الفرعية ، وهما MSH2 و MSH3. يقوم بشكل أساسي بإصلاح أخطاء الإدراج / الحذف.
  2. بروتين MLH: يشبه أ موتل إنزيم MMR بدائية النواة. يتكون بروتين MLH من أربعة بروتينات محفوظة بدرجة عالية (MLH1 و MLH3 و PMS1 و PMS2) في الخمائر والثدييات. كما أنه يعمل كملف مغاير مجمع البروتين ويتكون من ثلاث وحدات فرعية:
    • MutLa: يتكون من وحدتين فرعيتين MLH1 و PMS2. ينسق MutLa مع مجمع Mut-S لإصلاح الضرر.
    • المطلب: يتكون من وحدتين فرعيتين ، MLH1 ، PMS 1. وظائف MutLb غير معروفة. : يتكون من وحدتين فرعيتين MLH1 و MLH3. يقوم MutLg بإصلاح تلف حلقة الإدراج أو الحذف.
  3. بروتينات ملحقة: يتضمن إنزيمات مثل PCNA (المستضدات النووية للخلايا المتكاثرة) ، وبروتين التكرار A (RPA) ، وعامل النسخ المتماثل C (RPC) ، والنوكلياز الخارجي الملزم- I إلخ.

الدور الوظيفي

يتضمن إصلاح عدم تطابق الحمض النووي آلية بسيطة لاستئصال القواعد غير المتطابقة مع 3000 زوج من القواعد. بخلاف استئصال القواعد غير المتطابقة ، فإنه يؤدي أيضًا بعض الوظائف الأخرى ، وفقًا لدراسة حديثة.

تقوم بروتينات MMR بإصلاح إصلاح ما بعد النسخ المتماثل للحمض النووي غير المتطابق. وظيفة أخرى مثل تعزيز التقاطع الانتصافي ، والاستجابة لتلف الحمض النووي وتنويع الغلوبولين المناعي. قمع إعادة التركيب المتماثل عن طريق نشاط مضاد التآلف بين متواليات متباينة.


شاهد الفيديو: الحمض النووي - التركيب والنسخ والترجمة - DNA (شهر اكتوبر 2022).