معلومة

10.3 ب: تنظيم دورة الخلية عند نقاط التفتيش الداخلية - علم الأحياء

10.3 ب: تنظيم دورة الخلية عند نقاط التفتيش الداخلية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم التحكم في دورة الخلية من خلال ثلاث نقاط تفتيش داخلية تقوم بتقييم حالة المعلومات الجينية.

أهداف التعلم

  • اشرح آثار نقاط التفتيش الداخلية على تنظيم دورة الخلية

النقاط الرئيسية

  • نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة يمكن عندها إيقاف تقدم الخلية إلى المرحلة التالية في الدورة حتى تكون الظروف مواتية.
  • يتم تقييم الأضرار التي لحقت بالحمض النووي والعوامل الخارجية الأخرى عند نقطة التفتيش G1 ؛ إذا كانت الظروف غير كافية ، فلن يُسمح للخلية بالاستمرار في المرحلة S من الطور البيني.
  • تضمن نقطة تفتيش G2 أن جميع الكروموسومات قد تم تكرارها وأن الحمض النووي المكرر لا يتلف قبل أن تدخل الخلية في الانقسام الفتيلي.
  • تحدد نقطة التفتيش M ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل قبل أن تدخل الخلية مرحلة الطور غير القابل للانعكاس.

الشروط الاساسية

  • نقطة التقييد: (نقطة تفتيش G1) نقطة في دورة الخلية الحيوانية تصبح عندها الخلية "ملتزمة" بدورة الخلية ، والتي تحددها العوامل والإشارات الخارجية
  • نقطة تفتيش المغزل: (نقطة تفتيش M) تمنع فصل الكروموسومات المضاعفة حتى يتم توصيل كل كروموسوم بشكل صحيح بجهاز المغزل
  • سايكلين: أي مجموعة من البروتينات التي تنظم دورة الخلية عن طريق تكوين مركب مع كينازات
  • نقطة تفتيش G2: يضمن تكرار جميع الكروموسومات وعدم تلف الحمض النووي المتماثل

التنظيم عند نقاط التفتيش الداخلية

من الضروري أن تكون الخلايا الوليدة نسخًا طبق الأصل من الخلية الأم. تؤدي الأخطاء في تكرار أو توزيع الكروموسومات إلى حدوث طفرات قد تنتقل إلى كل خلية جديدة تنتج من خلية غير طبيعية. لمنع الخلية المخترقة من الاستمرار في الانقسام ، تعمل آليات التحكم الداخلي في ثلاث نقاط تفتيش رئيسية لدورة الخلية. نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة يمكن عندها إيقاف تقدم الخلية إلى المرحلة التالية في الدورة حتى تكون الظروف مواتية (على سبيل المثال ، يتم إصلاح الحمض النووي). نقاط التفتيش هذه تحدث بالقرب من نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور.

جي1 نقطة تفتيش

جي1 تحدد نقطة التفتيش ما إذا كانت جميع الشروط مواتية للمضي قدمًا في انقسام الخلية. جي1 نقطة التفتيش ، التي تسمى أيضًا نقطة التقييد (في الخميرة) ، هي النقطة التي تلتزم فيها الخلية بشكل لا رجعة فيه بعملية انقسام الخلية. تلعب التأثيرات الخارجية ، مثل عوامل النمو ، دورًا كبيرًا في نقل الخلية إلى ما بعد G1 نقطة تفتيش. لن تتجاوز الخلية نقطة التفتيش إلا إذا كان حجمها مناسبًا ولديها احتياطيات طاقة كافية. في هذه المرحلة ، تتحقق الخلية أيضًا من تلف الحمض النووي. الخلية التي لا تفي بجميع المتطلبات لن تتقدم إلى المرحلة S. يمكن للخلية إيقاف الدورة ومحاولة معالجة الحالة الإشكالية ، أو يمكن للخلية أن تتقدم إلى G0 (غير نشط) وانتظر المزيد من الإشارات عندما تتحسن الظروف.

إذا كانت الخلية تفي بمتطلبات G1 نقطة تفتيش ، ستدخل الخلية المرحلة S وتبدأ في تكرار الحمض النووي. يتم الإشارة إلى هذا الانتقال ، كما هو الحال مع جميع انتقالات نقاط التفتيش الرئيسية في دورة الخلية ، بواسطة cyclins و kinases المعتمدة على cyclin (CDKs). Cyclins هي جزيئات إشارات الخلية التي تنظم دورة الخلية.

جي2 نقطة تفتيش

جي2 تمنع نقاط التفتيش الدخول إلى المرحلة الانقسامية إذا لم يتم استيفاء شروط معينة. كما هو الحال مع G1 يتم تقييم نقطة التفتيش وحجم الخلية واحتياطيات البروتين. ومع ذلك ، فإن أهم دور لـ G2 نقطة التفتيش هي التأكد من أن جميع الكروموسومات قد تم استنساخها بدقة دون أخطاء أو تلف. إذا اكتشفت آليات نقاط التفتيش مشاكل في الحمض النووي ، تتوقف دورة الخلية وتحاول الخلية إما إكمال تكرار الحمض النووي أو إصلاح الحمض النووي التالف. إذا تم تكرار الحمض النووي بشكل صحيح ، فإن الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) تشير إلى بداية انقسام الخلايا الانقسامية.

نقطة تفتيش م

تحدث نقطة تفتيش M بالقرب من نهاية مرحلة الطور الرئيسي للانقسام الفتيلي. تُعرف نقطة تفتيش M أيضًا باسم نقطة تفتيش المغزل لأنها تحدد ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. نظرًا لأن فصل الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور هو خطوة لا رجعة فيها ، فلن تستمر الدورة حتى يتم تثبيت الحركات الحركية لكل زوج من الكروماتيدات الشقيقة بثبات على ما لا يقل عن اثنين من ألياف المغزل الناشئة من أقطاب متقابلة للخلية.


ملاحظات سريعة حول دورة الخلية

فيما يلي مجموعة من الملاحظات حول دورة الخلية. بعد قراءة هذه الملاحظات ستتعرف على: 1. مقدمة في دورة الخلية 2. مراحل دورة الخلية 3. نقاط فحص دورة الخلية 4. تنظيم دورة الخلية في الخميرة.

الملاحظة رقم 1. مقدمة في دورة الخلية:

ينطوي نمو النبات على تقسيم الخلايا جنبًا إلى جنب مع الجوانب الأخرى المرتبطة بعملية التمثيل الغذائي. التقدم من انقسام خلية إلى التالي هو عملية دورية ، دورة الخلية ، تمثل الفترة بين قسمين متتاليين.

خلال الوقت ، يجب أن تنسخ الخلية محتوياتها ثم تنظم توزيع مكوناتها بالتساوي بين خليتين ابنتيتين. تختلف مدة دورة الخلية اختلافًا كبيرًا من خلية إلى أخرى ، على سبيل المثال ، في الخلايا الجنينية تستمر لبضع دقائق ، في Allium cepa حوالي 12 ساعة ، في بعض الأوقات قد يكون أكثر من 24 ساعة.

ملاحظة رقم 2. مراحل دورة الخلية:

تنقسم دورة الخلية إلى قسمين أساسيين وجزء خجول - الطور البيني ومرحلة الانقسام.

الطور البيني هي الفترة من نهاية انقسام خلية واحدة إلى بداية الانقسام التالي. يستخدم مصطلح مرحلة الراحة أحيانًا لهذه المرحلة ، وهي تسمية خاطئة ، تسمى بشكل أكثر دقة مرحلة التمثيل الغذائي. تتميز هذه المرحلة بارتفاع معدل التمثيل الغذائي ، ويخفف كل من التمثيل الغذائي للبروتين والحمض النووي. في هذه المرحلة ، تتضخم الخلية في الحجم بسبب معدل النمو المرتفع.

تشكل الطور البيني أطول فترة من دورة الخلية وهي فرعية وخجولة مقسمة إلى ثلاث مراحل متتالية - G1، S و G2. المرحلة S أو المرحلة التركيبية هي المرحلة المتوسطة بين G1 مرحلة النمو (فجوة -1) و G2 مرحلة النمو (فجوة -2).

يتم إنجاز تكرار الحمض النووي خلال المرحلة S. عمل1، معدل الأيض الخلوي مرتفع ويحدث تخليق mRNA و tRNA و rRNA والبروتينات ، كما يحدث التوليف الخلوي المكثف في G2 مرحلة. جي2 تليها مرحلة التقسيم (الشكل 5.1).

تتضمن المرحلة الانقسامية أو المرحلة M تقسيم النواة (الحركية الحركية) وتقسيم السيتوبلازم (الحركية الخلوية). يتكون الانقسام الخلوي في المملكة النباتية ، وخاصة في حقيقيات النوى ، من نوعين & # 8211 الانقسام الخيطي والانقسام الاختزالي. يحدث الانقسام الانقسامي في الخلايا الجسدية أو خلايا الجسم وهو مسؤول عن الحفاظ على الثبات في عدد الكروموسومات في جميع خلايا الفرد.

من ناحية أخرى ، يحدث الانقسام الاختزالي في الأعضاء التناسلية وهو مسؤول عن تكوين الأمشاج أو الأبواغ بعد خفض عدد الكروموسوم إلى النصف. يُعرف الأول أيضًا باسم التكافؤ أو النمط المتماثل ، حيث يُطلق على الأخير & shyas اسم انقسام الخلايا الاختزالية أو غير المتجانسة والخجول.

توجد دورة خلية منتظمة فقط للخلايا النامية ، ولا تدخل الخلايا المتمايزة في المرحلة S ، وتتوقف عن الانقسام وتوقف في حالة غير متدرجة تسمى G0 الدولة (مرحلة Quiscent). لقد انسحبوا إلى أجل غير مسمى من دورة الخلية أو قد يظلون موقوفين مؤقتًا واستجابة لبعض التحفيز يعيدون الدخول في G1 مرحلة.

تؤدي المراحل S المتتالية دون الدخول في مرحلة الانقسام إلى حدوث احتكار في الصيغة الصبغية من خلال الانتباذ البطاني.

ملاحظة رقم 3. نقاط فحص دورة الخلية:

يتم توجيه الأحداث المتسلسلة لدورة الخلية بواسطة نظام تحكم مميز في دورة الخلية. تنتقل الإشارات داخل الخلية عن طريق مسارات تحويل الإشارة. تحتوي الخلايا على إشارات التوقف المضمنة التي توقف دورة الخلية عند نقاط التفتيش حتى يتم تجاوزها بواسطة إشارات الإنطلاق. نقطة التفتيش في دورة الخلية هي نقطة تحكم حرجة حيث تنظم إشارات التوقف والمضي قدمًا الدورة.

تأتي العديد من الإشارات المسجلة عند نقاط التفتيش من العمليات الخلوية وأحيانًا تسجل نقاط التفتيش إشارات من خارج الخلية.

توجد سلسلة من نقاط الفحص والنقاط التي تشير إلى نقاط مراقبة أحداث دورة الخلية مثل تكرار الحمض النووي وإصلاح تلف الحمض النووي وتجميع المغزل وتضارب الكروموسومات وفصل الكروماتيدات / الكروموسومات إلى أقطاب متقابلة ، وتوليد إشارات في حالة حدوث أخطاء في العمليات ووقف دورة الخلية في نقاط محددة.

وبالتالي في دورة الخلية هناك ثلاثة أنواع رئيسية من نقاط التفتيش:

(2) نقطة تفتيش تكرار الحمض النووي ،

تم عزل عدد كبير من طفرات دورة الخلية لنقاط التفتيش هذه.

في دورة الخلية ، تم تحديد نقاط التفتيش على ثلاث مراحل (الشكل 5.24 أ):

(أنا) جي1 نقطة تفتيش:

الانتقال من G1 المرحلة (البداية) ،

(ثانيا) جي2 نقطة تفتيش:

الانتقال من G2 إلى المرحلة M ،

(ثالثا) نقطة تفتيش M- المرحلة:

داخل الانقسام / الانقسام الاختزالي نفسه.

تشير الدراسات الحديثة إلى وجود أربع نقاط تفتيش في دورة الخلية كما هو موضح في الشكل 5.24 ب.

جي1 نقطة تفتيش (نقطة تفتيش تلف الحمض النووي):

يطلق عليه أيضًا & # 8216 نقطة تقييد & # 8217 وهو الأكثر أهمية في مرحلة بدء دورة الخلية. إذا تلقت الخلية إشارة الضوء الأخضر عند G1 نقطة تفتيش ، عادة ما تكمل دورة الخلية وتنقسم. إذا لم تستقبل إشارة الضوء الأخضر ، فإن الخلية تخرج من دورة الخلية وتتحول إلى حالة عدم الانقسام ، G0 مرحلة.

تراقب نقطة التفتيش هذه الحمض النووي التالف الذي يكتشف تلف الحمض النووي ولا يسمح بدخول الخلية إلى المرحلة S حتى يتم إصلاح الضرر.

يمنع هذا الفحص ونقطة shypoint التقدم إلى المرحلة S عن طريق تثبيط وتثبيط مركب S-Cdk. يحفز الحمض النووي التالف نسخ العديد من الجينات التي تشفر البروتينات التي ترتبط بـ S-Cdk ، ويثبط نشاطها وبالتالي يمنع الدخول في الانقسام الفتيلي.

في الثدييات ، يتسبب بروتين مكون من جين p 53 في تأخير دخول الخلايا ذات الحمض النووي التالف إلى فجوة S وطفرة في الجين p 53 ، وبالتالي ، يتسبب في الإصابة بالسرطان بسبب زيادة تواتر السرطان الذي يعزز التغيرات الجينية. يحجب البروتين p 53 نشاط Cdks وقد أُطلق عليه اسم & # 8216Watchman & # 8217 نظرًا لاستشعار تلف الحمض النووي به (الشكل 5.25 أ).

جي2 نقطة التفتيش (تكرار الحمض النووي / سد الحمض النووي ونقطة تفتيش الخجول):

إنها نقطة التحكم المشاركة في قيادة الخلية إلى الطور M. يتم تشغيل هذا بواسطة MPF (عامل تعزيز النضج أو عامل تعزيز M-phase) وهو مركب cyclin-Cdk (Cdk & # 8211 كيناز يعتمد على cyclin). يعزز الانقسام الفسفوري لمجموعة متنوعة من كينازات البروتين الأخرى.

تراقب نقطة التفتيش هذه الحمض النووي غير المكرر والمتضرر والذي يؤخر الانقسام حتى اكتمال تكرار الحمض النووي وإصلاح تلف الحمض النووي. دخول ميتوتيك لـ G1 تتأخر الخلايا في الخميرة بواسطة جين rad 9.

يرسل الحمض النووي التالف إشارة إلى سلسلة من كينازات البروتين التي تمنع نزع الفسفرة وتنشيط M-Cdk ، مما يمنع الدخول إلى الانقسام الفتيلي (الشكل 5.25 ب). تعالج الخلايا الطبيعية بهيدروكسي يوريا ، مثبط تخليق الحمض النووي ، وتعمل على تنشيط آلية نقطة التفتيش هذه وتعيق الخلايا في المرحلة S ، وبالتالي تأخير الانقسام.

نقطة تفتيش M-phase (نقطة فحص مرفق المغزل):

إنه يضمن أن تعلق الكروموسومات بشكل صحيح بالمغزل في لوحة الطور قبل الطور. تنشأ إشارة لتأخير الطور الحركي في kinetochore مما يمنع ارتباط الأنابيب الدقيقة للمغزل ، وهذا يحافظ على معقد تعزيز الطور الطوري (APC) في حالة غير نشطة.

بعد إرفاق جميع kinetochores ، يتم تنشيط APC ، مما يؤدي إلى كسر وإلغاء تنشيط cyclin وتعطيل البروتينات حول الكروماتيدات الشقيقة وإخفاءها معًا. تعمل المسوخات في جينات الثدييات والخميرة MAD و BUB على تعطيل نقطة تفتيش المغزل هذه (الشكل 5-26) يوضح تأثير الكولشيسين الذي يثبط تجميع المغزل وجود نقطة التفتيش هذه.

ملاحظة رقم 4. تنظيم دورة الخلية في الخميرة:

لقد تم تنظيم دورة الخلية في الخميرة وتجنبها على نطاق واسع - سواء في الانشطار أو الخميرة الناشئة.

في الخميرة الانشطارية ، من المعروف أن Cdk واحد وهو Cdk 1 (p34 cdc 2) وثلاثة أعاصير - cig 1 و cig 2 و cdc 13 تتحكم في تقدم دورة الخلية. يُعتقد أن Cdk1 موجود في شكلين - شكلين M و S. شكل S من p34 cdc2 - G1 يحفز cyclin (cig 1 و cig 2) مرورًا معقدًا (بدء تكرار الحمض النووي) ويوصف بأنه عامل تعزيز البدء (SPF).

بدلاً من ذلك ، فإن شكل M p34 cdc2 من مركب cyclin الانقسامي (cdc 13) يؤدي إلى الانقسام ويسمى MPF. وبالتالي ، يتم إحداث تغيير في طور S و M في الواقع عن طريق تناوب Acti & shyvation لمكون Cdk لأنشطة SPF و MPF.

إن مجرد ارتباط cyclin و Cdk لا يكفي لمنح نشاط كيناز لـ Cdk. إلى جانب الفسفرة العكسية لـ cyclin ، يخضع Cdk للفسفرة و dephospho & shyrylation. ينتج عن الفسفرة لبقايا ثريونين من وحدة Cdk الفرعية بواسطة Cdk تنشيط كيناز (Cak) وإزالة الفسفرة من بقايا التيروزين بواسطة الفوسفاتيز إلى النشاط الكامل لـ Cdk.

يظل مركب Mitotic cyclin & # 8211 Cdk في البداية غير نشط بسبب الفسفرة المرتبطة بالتيروزين -15 لـ p34 cdc2 (الفسفرة tyr-15 تمنع نشاط كيناز). هذا المركب غير النشط يؤدي إلى فسفرة ثريونين -161 مع الإزالة اللاحقة لفوسفات التيروزين و Cdk 1 مما يؤدي إلى فسفرة بروتين السيكلين.

تؤدي هذه الفسفرة ونزع الفسفرة والسكيلة إلى إحداث الانقسام الفتيلي بواسطة MPF النشط (الشكل 5.31).

في الخميرة الناشئة ، تتكون دورة الخلية من ثلاث دورات (دورة الكروموسوم ، ودورة الجسيم المركزي ، والدورة السيتوبلازمية) التي تنفصل بعد START وتنضم قبل الحركة الخلوية.

يتفاعل Cdk واحد ، المشفر بواسطة cdc28 ، مع الأعاصير المختلفة خلال مراحل مختلفة من دورة الخلية. عمل1 المرحلة ، ثلاثة cyclins مرتبطة بـ Cdk (Cdc28) - CIn1 و Cln2 phosphorylates APC لتعطيله Cln3 له نشاط كيناز و phosphorylates SPF و MPF لتنشيطه.

في المرحلة S ، تحفز الأعاصير Clb5 و Clb6 عند صنع المركب باستخدام Cdc28 تكرار الحمض النووي. يبدأ Clb3 و Clb4 في تكوين المغزل الانقسامي في بداية الانقسام الفتيلي. Clb1 و Clb2 func & shytion مثل الأعاصير الانقسامية ، بالاشتراك مع Cdc28 ، تحفز الفصل الكروموسومي والانقسام النووي (الشكل 5.32).


10.3 التحكم في دورة الخلية

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على القيام بما يلي:

  • افهم كيف يتم التحكم في دورة الخلية من خلال آليات داخلية وخارجية للخلية
  • اشرح كيف تحدث "نقاط التفتيش الرقابية" الثلاثة الداخلية في نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور
  • وصف الجزيئات التي تتحكم في دورة الخلية من خلال التنظيم الإيجابي والسلبي

طول دورة الخلية متغير للغاية ، حتى داخل خلايا كائن حي واحد. في البشر ، يتراوح معدل دوران الخلايا من بضع ساعات في التطور الجنيني المبكر ، إلى متوسط ​​يومين إلى خمسة أيام للخلايا الظهارية ، وإلى عمر كامل للإنسان يقضي في G0 بواسطة خلايا متخصصة ، مثل الخلايا العصبية القشرية أو خلايا عضلة القلب.

هناك أيضًا تباين في الوقت الذي تقضيه الخلية في كل مرحلة من مراحل دورة الخلية. عندما تنمو خلايا الثدييات سريعة الانقسام في مزرعة (خارج الجسم في ظل ظروف النمو المثلى) ، فإن طول دورة الخلية حوالي 24 ساعة. في الانقسام السريع للخلايا البشرية بدورة خلوية مدتها 24 ساعة ، فإن G1 تستمر المرحلة حوالي تسع ساعات ، وتستمر المرحلة S لمدة 10 ساعات ، أما المرحلة G2 تستغرق المرحلة حوالي أربع ساعات ونصف ، وتستمر المرحلة M حوالي نصف ساعة. بالمقارنة ، في البويضات المخصبة (والأجنة المبكرة) لذباب الفاكهة ، تكتمل دورة الخلية في حوالي ثماني دقائق. وذلك لأن نواة البويضة المخصبة تنقسم عدة مرات عن طريق الانقسام الفتيلي ولكنها لا تمر عبر الحركية الخلوية حتى يتم إنتاج "زيجوت" متعدد النوى ، مع وجود العديد من النوى على طول محيط غشاء الخلية ، وبالتالي تقصير وقت انقسام الخلية دورة. يتم التحكم في توقيت الأحداث في دورة الخلية لكل من "اللافقاريات" و "الفقاريات" بواسطة آليات داخلية وخارجية للخلية.

تنظيم دورة الخلية بالأحداث الخارجية

يتم تشغيل كل من بدء وتثبيط انقسام الخلية من خلال أحداث خارجية للخلية عندما تكون على وشك بدء عملية النسخ المتماثل. قد يكون حدث ما بسيطًا مثل موت الخلايا المجاورة أو جتاحًا كإفراز الهرمونات المعززة للنمو ، مثل هرمون النمو البشري (HGH أو hGH). يمكن نقص هرمون النمو تعيق الانقسام الخلوي ، مما يؤدي إلى التقزم ، في حين أن الكثير من هرمون النمو يمكن أن يؤدي إلى العملقة. يمكن أن يؤدي ازدحام الخلايا أيضًا إلى منع انقسام الخلايا. في المقابل ، فإن العامل الذي يمكن أن يبدأ انقسام الخلية هو حجم الخلية: مع نمو الخلية ، تصبح غير فعالة من الناحية الفسيولوجية بسبب تناقص نسبة السطح إلى الحجم. الحل لهذه المشكلة هو القسمة.

مهما كان مصدر الرسالة ، تستقبل الخلية الإشارة ، وتسمح سلسلة من الأحداث داخل الخلية لها بالانتقال إلى الطور البيني. للمضي قدمًا من نقطة البدء هذه ، يجب استيفاء كل معلمة مطلوبة أثناء كل مرحلة من مراحل دورة الخلية أو لا يمكن للدورة التقدم.

التنظيم عند نقاط التفتيش الداخلية

من الضروري أن تكون الخلايا الوليدة عبارة عن نسخ طبق الأصل من الخلية الأم. تؤدي الأخطاء في تكرار أو توزيع الكروموسومات إلى حدوث طفرات قد تنتقل إلى كل خلية جديدة تنتج من خلية غير طبيعية. لمنع الخلية المخترقة من الاستمرار في الانقسام ، توجد آليات تحكم داخلية تعمل عند ثلاث نقاط تفتيش رئيسية لدورة الخلية: نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة حيث يتقدم الخلية إلى المرحلة التالية في يمكن إيقاف الدورة حتى تكون الظروف مواتية. نقاط التفتيش هذه تحدث بالقرب من نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور الطوري (الشكل 10.10).

جي1 نقطة تفتيش

جي1 تحدد نقطة التفتيش ما إذا كانت جميع الشروط مواتية للمضي قدمًا في انقسام الخلية. جي1 نقطة التفتيش ، التي تسمى أيضًا نقطة التقييد (في الخميرة) ، هي نقطة تلتزم فيها الخلية بشكل لا رجعة فيه بعملية انقسام الخلية. تلعب التأثيرات الخارجية ، مثل عوامل النمو ، دورًا كبيرًا في نقل الخلية إلى ما بعد G1 نقطة تفتيش. بالإضافة إلى الاحتياطيات الكافية وحجم الخلية ، هناك فحص لتلف الحمض النووي الجيني في G1 نقطة تفتيش. لن يُسمح للخلية التي لا تفي بجميع المتطلبات بالتقدم إلى المرحلة S. يمكن للخلية إيقاف الدورة ومحاولة معالجة الحالة الإشكالية ، أو يمكن للخلية أن تتقدم إلى G0 وانتظر المزيد من الإشارات عندما تتحسن الظروف.

جي2 نقطة تفتيش

جي2 تمنع نقاط التفتيش الدخول إلى المرحلة الانقسامية إذا لم يتم استيفاء شروط معينة. كما في G1 يتم تقييم نقطة التفتيش وحجم الخلية واحتياطيات البروتين. ومع ذلك ، فإن أهم دور لـ G2 نقطة التفتيش هي التأكد من أن جميع الكروموسومات قد تم تكرارها وأن الحمض النووي المتماثل لا يتلف. إذا اكتشفت آليات نقاط التفتيش مشاكل في الحمض النووي ، تتوقف دورة الخلية ، وتحاول الخلية إما إكمال تكرار الحمض النووي أو إصلاح الحمض النووي التالف.

نقطة تفتيش م

تحدث نقطة التفتيش M بالقرب من نهاية مرحلة الطور الطوري من الحركة الحركية. تُعرف نقطة تفتيش M أيضًا باسم نقطة تفتيش المغزل ، لأنها تحدد ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. نظرًا لأن فصل الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور هو خطوة لا رجعة فيها ، فلن تستمر الدورة حتى يتم تثبيت الحركات الحركية لكل زوج من الكروماتيدات الشقيقة بثبات على ما لا يقل عن اثنين من ألياف المغزل الناشئة من أقطاب متقابلة للخلية.

ارتباط بالتعلم

شاهد ما يحدث في G1، جي2، و M من خلال زيارة هذا الموقع لمشاهدة رسم متحرك لدورة الخلية.

جزيئات منظم دورة الخلية

بالإضافة إلى نقاط التفتيش التي يتم التحكم فيها داخليًا ، هناك مجموعتان من الجزيئات داخل الخلايا تنظم دورة الخلية. تعمل هذه الجزيئات التنظيمية إما على تعزيز تقدم الخلية إلى المرحلة التالية (التنظيم الإيجابي) أو إيقاف الدورة (التنظيم السلبي). قد تعمل جزيئات المنظم بشكل فردي ، أو يمكن أن تؤثر على نشاط أو إنتاج البروتينات المنظمة الأخرى. لذلك ، قد لا يكون لفشل منظم واحد أي تأثير تقريبًا على دورة الخلية ، خاصةً إذا كانت هناك أكثر من آلية تتحكم في نفس الحدث. ومع ذلك ، فإن تأثير المنظم الناقص أو غير العامل يمكن أن يكون واسع النطاق وربما قاتلًا للخلية إذا تأثرت عمليات متعددة.

التنظيم الإيجابي لدورة الخلية

مجموعتان من البروتينات ، تسمى cyclins و kinases المعتمدة على cyclin (Cdks) ، تسمى منظمات إيجابية. هم مسؤولون عن تقدم الخلية عبر نقاط التفتيش المختلفة. تتقلب مستويات بروتينات cyclin الأربعة طوال دورة الخلية في نمط يمكن التنبؤ به (الشكل 10.11). يتم تشغيل الزيادات في تركيز بروتينات السيكلين بواسطة إشارات خارجية وداخلية. بعد انتقال الخلية إلى المرحلة التالية من دورة الخلية ، تتحلل الأعاصير التي كانت نشطة في المرحلة السابقة بواسطة الإنزيمات السيتوبلازمية ، كما هو موضح في الشكل 10.11 أدناه.

تنظم Cyclins دورة الخلية فقط عندما تكون مرتبطة بإحكام بـ Cdks. لكي تكون نشطة بالكامل ، يجب أيضًا فسفرة مجمع Cdk / cyclin في مواقع محددة لتنشيط المجمع. مثل كل الكينازات ، فإن الأقراص المدمجة عبارة عن إنزيمات (كينازات) التي بدورها فسفوريلات البروتينات الأخرى. تعمل الفسفرة على تنشيط البروتين عن طريق تغيير شكله. تشارك البروتينات التي تمت فسفرتها بواسطة Cdks في دفع الخلية إلى المرحلة التالية. (الشكل 10.12). مستويات بروتينات Cdk مستقرة نسبيًا طوال دورة الخلية ومع ذلك ، تتقلب تركيزات cyclin وتحدد متى تتشكل مجمعات Cdk / cyclin. ترتبط الأعاصير والأقراص المدمجة المختلفة في نقاط محددة في دورة الخلية وبالتالي تنظم نقاط التفتيش المختلفة.

لأن التقلبات الدورية لمستويات السيكلين تعتمد بشكل كبير على توقيت دورة الخلية وليس في أحداث محددة ، عادة ما يحدث تنظيم دورة الخلية إما عن طريق جزيئات Cdk وحدها أو مجمعات Cdk / cyclin. بدون تركيز محدد من مجمعات cyclin / Cdk النشطة بالكامل ، لا يمكن أن تستمر دورة الخلية عبر نقاط التفتيش.

على الرغم من أن الأعاصير هي الجزيئات التنظيمية الرئيسية التي تحدد الزخم الأمامي لدورة الخلية ، إلا أن هناك العديد من الآليات الأخرى التي تعمل على ضبط تقدم الدورة بتأثيرات سلبية وليست إيجابية. تعمل هذه الآليات بشكل أساسي على منع تقدم دورة الخلية حتى يتم حل الظروف الإشكالية. تسمى الجزيئات التي تمنع التنشيط الكامل لـ Cdks مثبطات Cdk. العديد من جزيئات المثبطات ترصد بشكل مباشر أو غير مباشر حدثًا معينًا في دورة الخلية. لن تتم إزالة الكتلة الموضوعة على Cdks بواسطة جزيئات المثبط حتى الحدث المحدد الذي يتم فيه اكتمال مراقبة المانع.

التنظيم السلبي لدورة الخلية

المجموعة الثانية من الجزيئات التنظيمية لدورة الخلية هي المنظمين السلبيين، مما يوقف دورة الخلية. تذكر أنه في التنظيم الإيجابي ، تتسبب الجزيئات النشطة في تقدم الدورة.

أفضل الجزيئات التنظيمية السلبية المفهومة هي بروتين الشبكية (Rb) و p53 و p21. بروتينات الورم الأرومي الشبكي هي مجموعة من البروتينات الكابتة للورم شائع في العديد من الخلايا. يجب أن نلاحظ هنا أن التعيينات 53 و 21 تشير إلى الكتل الجزيئية الوظيفية للبروتينات (p) في الكيلودالتون (دالتون يساوي وحدة كتلة ذرية، والتي تساوي بروتون واحد أو نيوترون واحد أو 1 جم / مول). يأتي الكثير مما هو معروف عن تنظيم دورة الخلية من الأبحاث التي أجريت على الخلايا التي لديها فقدت السيطرة التنظيمية. تم اكتشاف أن جميع هذه البروتينات التنظيمية الثلاثة معطوبة أو غير وظيفية في الخلايا التي بدأت تتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه (أي أصبحت سرطانية). في كل حالة ، كان السبب الرئيسي للتقدم غير المقيد خلال دورة الخلية هو نسخة خاطئة من البروتين التنظيمي.

تعمل Rb و p53 و p21 بشكل أساسي في G1 نقطة تفتيش. p53 هو بروتين متعدد الوظائف له تأثير كبير على التزام الخلية بالانقسام لأنه يعمل عندما يكون هناك دنا تالف في الخلايا التي تخضع للعمليات التحضيرية خلال G1. إذا تم الكشف عن تلف الحمض النووي ، فإن p53 يوقف دورة الخلية ثم يجند إنزيمات معينة لإصلاح الحمض النووي. إذا كان الحمض النووي لا يمكن إصلاحه ، يمكن أن يؤدي p53 إلى موت الخلايا المبرمج ، أو انتحار الخلية ، لمنع تكرار الكروموسومات التالفة. مع ارتفاع مستويات p53 ، يتم تشغيل إنتاج p21. يفرض p21 التوقف في الدورة التي يمليها p53 من خلال الارتباط وتثبيط نشاط مجمعات Cdk / cyclin. عندما تتعرض الخلية لمزيد من الإجهاد ، تتراكم مستويات أعلى من p53 و p21 ، مما يقلل من احتمالية انتقال الخلية إلى المرحلة S.

Rb ، الذي يراقب حجم الخلية إلى حد كبير ، يمارس تأثيره التنظيمي على البروتينات المنظمة الإيجابية الأخرى. في ال نشيط، حالة منزوعة الفسفرة ، يرتبط Rb ببروتينات تسمى عوامل النسخ، الأكثر شيوعًا ، E2F (الشكل 10.13). تقوم عوامل النسخ "بتشغيل" جينات معينة ، مما يسمح بإنتاج البروتينات المشفرة بواسطة هذا الجين. عندما يرتبط Rb بـ E2F ، فإن إنتاج البروتينات اللازمة لـ G1/ S الانتقال محظور. مع زيادة حجم الخلية ، يتم فسفرة Rb ببطء حتى تصبح معطل. يطلق Rb E2F ، والذي يمكنه الآن تشغيل الجين الذي ينتج البروتين الانتقالي ، ويتم إزالة هذه الكتلة المعينة. لكي تتحرك الخلية بعد كل نقطة من نقاط التفتيش ، يجب "تشغيل" جميع المنظمين الموجبين ، ويجب "إيقاف تشغيل" جميع المنظمين السلبيين.

اتصال مرئي

تسمى Rb والبروتينات الأخرى التي تنظم دورة الخلية سلبًا أحيانًا باسم مثبطات الورم. لماذا تعتقد أن اسم مثبط الورم قد يكون مناسبًا لهذه البروتينات؟


نقاط تفتيش دورة الخلية المشطورة

تشتمل دورة الخلية حقيقية النواة على التعاقب المنسق لمرحلة نسخ أو تخليق الحمض النووي (المرحلة S) ، ومرحلة الفصل المادي لكل من نسخ الجينوم (الانقسام أو الطور M) ، والانقسام الخلوي نفسه (الحركية الخلوية). يتم فصل المرحلتين S و M بمرحلتي فجوة ، واحدة تسبق المرحلة S [فجوة 1 (G1) المرحلة] والمرحلة M السابقة الأخرى [فجوة 2 (G2) مرحلة]. التنسيق الدقيق لعملية الانقسام الخلوي ضروري لتكاثر كل كائن حي. في حقيقيات النوى ، توجد نقاط تفتيش مختلفة لدورة الخلية (على سبيل المثال عند G1–S و G2–M transitions) تضمن أن المعلومات الجينية موروثة بشكل صحيح من قبل الخلايا الوليدة عن طريق تثبيط تكرار وتوزيع الكروموسومات غير المكتملة أو التالفة. تمثل نقاط التحكم الرئيسية في دورة الخلية حقيقية النواة بداية تكرار الحمض النووي (G1–S الانتقال) والانقسام نفسه (G2–M الانتقالية) (بوكانان وآخرون.، 2000). بالإضافة إلى ذلك ، تظهر معظم الكائنات الحية خلال منتصف إلى أواخر G1 مرحلة نقطة التزام (تُعرف باسم START في الخميرة ، أو نقطة تقييد في الحيوانات ، أو نقطة التزام في كلاميدوموناس) ، قبل ذلك يجب استيفاء عدد من الشروط ، اعتمادًا على المعلومات داخل وخارج الخلية (Oakenfull وآخرون.، 2002). تشير الهيمنة الموسمية للدياتومات في مجموعات العوالق النباتية للنظم الإيكولوجية البحرية والمياه العذبة إلى أنها تمتلك آليات استشعار وإشارات فعالة تسمح لها بالاستجابة أو التكيف بشكل مناسب مع التقلبات البيئية ، مثل كثافة الضوء وإمدادات المغذيات ، من خلال تنشيط نقاط فحص دورة الخلية المحددة (مارغالف ، 1978 فالشياتور وآخرون., 2000).

العناصر الغذائية

يؤثر توافر المغذيات بشدة على ديناميكيات تجمعات المشطورة. غالبًا ما يكون الحد من المغذيات في نهاية فترة ازدهار الدياتوم مصحوبًا بمفاتيح في مرحلة دورة حياة الدياتوم من الانقسام الخضري إلى تكوين البوغ أو التكاثر الجنسي (Smetacek ، 2012). العناصر الغذائية الرئيسية التي تحد من الإنتاج الأولي في المحيطات هي النيتروجين والفوسفور والحديد والسيليكون (فالكوفسكي وآخرون.، 1998). كمكون رئيسي للأحماض الأمينية والأحماض النووية ، لا غنى عن النيتروجين لنمو الدياتوم (فالنزويلا وآخرون.، 2012 يانغ وآخرون.، 2013). في الواقع ، تم إثبات أن الحد من النيتروجين والتجويع في الدياتومات يتسببان في إطالة مدة G1 المرحلة أو الحجز في عدة G1 نقاط التفتيش (Olson وآخرون.، 1986 فولوت وآخرون., 1987).

تم الإبلاغ عن قيود الفوسفات في بعض المناطق المحيطية ، مثل شرق البحر الأبيض المتوسط ​​وبحر سارجاسو (وو وآخرون.، 2000 كروم وآخرون.، 2010 هوارث وآخرون.، 2011) ، وكان يُفترض أنه كان أكثر انتشارًا خلال الفترات الجليدية (Pichevin وآخرون.، 2009). أظهر فان موي وزملاؤه أن الدياتومات تقلل من طلبها على الفوسفور عند الحد من الفوسفور ، وتحافظ على نموها عن طريق استبدال الدهون الفسفورية بدهون غشاء غير الفوسفور (Van Mooy) وآخرون., 2009).

يمكن أن يكون السيليكون المذاب عاملاً مقيدًا رئيسيًا لتكاثر الدياتوم. يؤدي تقييد السيليكون في مزارع الدياتوم إلى إيقاف دورة الخلية في G1–S الحدود وأثناء G2–M الانتقال (Vaulot وآخرون.، 1987 بريجنسكي وآخرون.، 1990) ، وقد تم ربط نقاط التوقف هذه بالحاجة إلى السيليكا أثناء تكرار الحمض النووي وتشكيل جدار الخلية ، على التوالي (Coombs وآخرون.، 1967 دارلي وفولكاني ، 1969 أوكيتا وبولكاني ، 1980 فولوت وآخرون.، 1987). علاوة على ذلك ، في بعض الأنواع مثل شيتوسيروس التي ترسب هياكل شبيهة بالعمود الفقري (تسمى setae) ، كشفت تجارب الحد من السيليكون نقطة تفتيش إضافية في وقت مبكر من G1 المرحلة المتعلقة بتكوين الكرات (Brzezinski وآخرون., 1990).

في مناطق محيطية محددة مثل المحيط الجنوبي وشرق المحيط الهادئ الاستوائي ، يكون التمثيل الضوئي مقيدًا بتركيزات منخفضة من الحديد المعدني (Behrenfeld وآخرون.، 1996 بويد وآخرون.، 2000). لقد ثبت أن للحد من الحديد تأثير كبير على انقسام الخلايا المشطورة ، سواء من خلال التجارب المعملية أو عن طريق الدراسات الميدانية (Marchetti وآخرون.، 2009 لومير وآخرون.، 2012 سميتاسيك وآخرون.، 2012). توضح العديد من الدراسات كيف طورت الدياتومات استراتيجيات مختلفة للبقاء على قيد الحياة والتأقلم بسرعة مع الحد من الحديد من خلال إعادة التكوين النسخي والكيميائي الحيوي لمتطلبات الحديد ومسارات الاكتساب وباستخدام الفيريتين للحفاظ على تخزين الحديد الداخلي (ألين وآخرون.، 2008 ماركيتي وآخرون., 2009).

تحدث الإستراتيجية العامة في حقيقيات النوى لربط استشعار المغذيات بانقسام الخلية من خلال مسار إشارات TOR (هدف الرابامايسين) أو من خلال Snf1 (السكروز غير المخمر -1) / AMPK (بروتين كيناز AMP المنشط) / SnRK1 (Snf1 ذات الصلة بروتين كينيز 1) كينازات (توماس وهال ، 1997 هاردي وآخرون.، 2012). على الرغم من أنه تم تحديد العديد من الأعضاء التنظيميين لمسارات الإشارات هذه في جينومات P. tricornutum و T. pseudonana (سيرفونتين وآخرون.2010 فان دام وآخرون.، 2011) ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت تلعب دورًا في إدراك المغذيات في الدياتومات ، حيث لا يوجد دليل وظيفي متاح لهذه البروتينات حتى الآن.

ضوء

بالنسبة لأي كائن حي ضوئي ، بما في ذلك الدياتومات ، يعد الضوء عاملاً بالغ الأهمية يؤثر على النمو. نظرًا لأن الدياتومات يمكن أن تنمو على نطاق واسع من شدة الضوء وأطوال الموجات ، يُعتقد أنها طورت آليات تأقلم ضوئي محددة وآليات التكيف الضوئي (Huisman وآخرون.، 2004 لافود وآخرون.، 2004 ، 2007 Schellenberger Costa وآخرون.، 2013). كما هو الحال في معظم أنواع العوالق النباتية الأخرى ، يمكن تقييد توقيت انقسام الخلايا المشطورة من خلال فترات متناوبة من الضوء والظلام ، مما يعني أن دورة الخلية تتكون من أجزاء تعتمد على الضوء ومستقلة عن الضوء (Vaulot وآخرون.، 1986 أشوورث وآخرون.، 2013). وفقًا لذلك ، من خلال كل من تجارب الحد من الضوء والحرمان ، تم تحديد نقاط تقييد التحكم في الضوء في العديد من أنواع المشطورة ، إما فقط خلال G1 المرحلة ، أو خلال كل من G1 وج2/ M مراحل دورة الخلية (Olson وآخرون.، 1986 فولوت وآخرون.، 1986 بريجنسكي وآخرون.، 1990 جيلارد وآخرون.، 2008 Huysman وآخرون.، 2010). ومن المثير للاهتمام ، أن انقسام الخلية المحدد في فترة الضوء يتدرج Thalassiosira Weissflogii يمكن إبطالها عن طريق إعطاء نبضات نيتروجين دورية ، مما يشير إلى أن التحكم في المغذيات في دورة الخلية يكون في اتجاه مجرى نقطة تفتيش الضوء في هذا المشطورة أو أن المسارات التنظيمية التي تتحكم في نقطة تفتيش المغذيات والضوء قد تكون مرتبطة بشكل معقد (Olson and Chisholm ، 1983).

أدى التحقيق التفصيلي لعائلات عامل النسخ الرئيسي (TF) في الدياتومات إلى تحديد أطباء تقويم العظام المفترضين لـ TFs المشاركة في الإشارات الضوئية (Rayko وآخرون.، 2010). يتضمن ذلك مجموعة من بروتينات Myb تحتوي على مجال Myb واحد (Myb1R) ينتمي إلى عائلة شبيهة بـ SHAQKYF الموصوفة في النباتات والطحالب الخضراء ، والتي تتضمن جينات الساعة CCA1 (الساعة اليومية المرتبطة 1) و LHY (أواخر hypocotyl ممدود) (وانغ وآخرون.، 1997). علاوة على ذلك ، تم العثور على متواليات تشبه aureochrome وبروتينات bZIP-PAS ، والتي قد تمثل فئات من المستقبلات الضوئية التي تحتوي على مجالات مفترضة حساسة للضوء وربط الحمض النووي. Of particular interest, in addition to a bZIP (basic leucine zipper) domain, aureochromes also contain a LOV (light, oxygen, or voltage) domain, which is also present in the phototropin family of blue-light photoreceptors ( Takahashi وآخرون., 2007 Ishikawa وآخرون.، 2009). Recent studies of the P. tricornutum Aureochrome1a protein have indicated that this TF indeed functions as a blue-light sensor ( Herman وآخرون., 2013 Huysman وآخرون., 2013أ). Since blue light (350–500nm) is the most prevailing band below the surface of oceanic waters ( MacIntyre وآخرون., 2000), efficient blue light sensing and signalling mechanisms are expected to play a crucial role in the control of diatom growth. Related to this, a blue-light sensor cryptochrome photolyase family 1 (CPF1) has recently been identified and characterized in P. tricornutum. Overexpression of this protein affected blue light-induced expression of genes involved in cell cycle regulation and DNA repair, suggesting a role for CPF1 in perception and signalling of environmental light conditions and linking these to cell cycle progression ( Coesel وآخرون., 2009).


CYCLINS AND CELL CYCLE CHECKPOINTS

الملخصThe eucaryotic cell cycle is regulated by the periodic synthesis and destruction of cyclins that associate with and activate cyclin-dependent kinases. Cyclin-dependent kinase inhibitors, such as p21 and p16, also play important roles in cell cycle control by coordinating internal and external signals and impeding proliferation at several key checkpoints. Understanding how these proteins interact to regulate the cell cycle has become increasingly important to researchers and clinicians with the discovery that many of the genes that encode cell cycle regulatory activities are targets for alterations that underlie the development of cancer. Several therapeutic agents, such as DNA-damaging drugs, microtubule inhibitors, antimetabolites, and topoisomerase inhibitors, take advantage of this disruption in normal cell cycle regulation to target checkpoint controls and ultimately induce growth arrest or apoptosis of neoplastic cells. Other therapeutic drugs being developed, such as UCN-01, specifically inhibit cell cycle regulatory proteins.


Gurdon, J.B. and Woodland, H.R. The cytoplasmic control of nuclear activities in animal development. بيول. القس. 43, 233–267 (1968).

Hartwell, H. L., Culotti, J. & Reid, B. Genetic control of the cell-division cycle in yeast. I Detection of mutants. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 66 , 352–359 (1970).

Masui, Y. & Markert, C.L. Cytoplasmic control of nuclear behavior during meiotic maturation of frog oocytes. J. إكسب. زول. 177, 129–145 ( 1971).

Wasserman, W.J. & Masui, Y. A cytoplasmic factor promoting oocyte maturation: its extraction and preliminary characterization . علم 199, 1266–1268 (1976).

Kishimoto, T. & Kanatani, H. Cytoplasmic factor responsible for germinal vesicle breakdown and meiotic maturation in starfish oocytes . طبيعة سجية 221, 273–274 (1976).

Wasserman, W.J. & Smith, L.D. The cyclic behavior of a cytoplasmic factor controlling nuclear membrane breakdown. J. خلية بيول. 78, R12–R22 (1978).

Sunkara, P.S., Wright, D. & Rao, P.N. Mitotic factors from mammalian cells induce germinal vesicle breakdown and chromosome condensation in amphibian oocytes. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 76, 2799–2802 (1979).

Weintraub, H. وآخرون. Mise en évidence d'une activité "MPF" chez les Sccharomyces cerevisae. سي آر أكاد. علوم. Paris Ser. ثالثا 295, 787–790 (1982).

Evans, R., Rosenthal, E.T., Youngblom, J., Distel, D. & Hunt, T. Cyclin: a protein specified by maternal mRNA in sea urchin eggs that is destroyed at each cleavage division. زنزانة 33, 389–396 ( 1983).

Simanis, V. & Nurse, P. The cell cycle control gene cdc2 + of fission yeast encodes a protein kinase potentially regulated by phosphorylation. زنزانة 45, 261 –268 (1986).

Swenson, K.I., Farrell, K.M. & Ruderman, J.V. The clam embryo protein cyclin A induces entry into M-phase and the resumption of meiosis in Xenopus البويضات. زنزانة 47, 861–870 ( 1986).

Lohka, M.J., Hayes, M.K. & Maller, J.L. Purification of maturation-promoting factor, an intracellular regulator of early mitotic events. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 85, 3009–3013 (1988).

Labbé, J.C. وآخرون. MPF from starfish oocytes at first meiotic metaphase is a heterodimer containing one molecule of cdc2 and one molecule of cyclin B. EMBO J. 8, 3053–3058 ( 1989).

Tyson, J.J., Novak, B., Odell, G. M., Chen, K. & Thron, C.D. Chemical kinetic theory as a tool for understanding the regulation of M-phase promoting factor in the cell cycle. اتجاهات Biochem. علوم. 21, 89–96 (1996).

Wood, W. B. & Edgar, R. S. Building a Bacterial Virus. علوم. أكون. 217, 61–66 ( 1967).

Hartwell, L. H., Culotti, J., Pringle, J.R. & Reid, B.J. Genetic control of the cell division cycle in yeast. علم 183, 46-51 (1974).

Nurse, P., Thuriaux, P. & Nasmyth, K. Genetic control of the cell division cycle in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. مول. الجنرال جينيه. 146 , 167–178 (1976).

Hara, K., Tydeman, P. & Kirschner, M. 1980. A cytoplasmic clock with the same period as the division cycle in Xenopus eggs. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 77, 462–466 (1980).

Nurse, P. Universal control mechanism regulating onset of M-phase. طبيعة سجية 344, 503–508 ( 1990).

Murray, A. & Hunt, T. in دورة الخلية (W. H. Freeman and Company, New York, 1993).


الملخص

Circadian control of cell division is well established in diverse organisms. Recent single-cell studies on mouse fibroblasts have shown that the circadian clock and cell cycle systems are robustly phase-coupled in a bidirectional manner. In healthy cells, coupling of clock and cell cycle results in timed mitosis and rhythmic DNA replication. However, little is known about the interplay between these two oscillators in cancer cells, which often display de-regulated cell proliferation and circadian gene expression. Here we review the molecular organization of the circadian clock and the cell cycle, as well as the reciprocal interaction between the circadian clock and the cell cycle in normal and in cancer cells. Understanding how the circadian clock and cell cycle are coupled in cancer cells will be instrumental to optimally take advantage of chronotherapy in cancer treatment, as efficiency of therapy benefits from asynchrony in timed mitosis between the host and the malignant cells in order to predict the optimal time of treatment.


الملخص

Cancer is characterized by uncontrolled tumour cell proliferation resulting from aberrant activity of various cell cycle proteins. Therefore, cell cycle regulators are considered attractive targets in cancer therapy. Intriguingly, animal models demonstrate that some of these proteins are not essential for proliferation of non-transformed cells and development of most tissues. By contrast, many cancers are uniquely dependent on these proteins and hence are selectively sensitive to their inhibition. After decades of research on the physiological functions of cell cycle proteins and their relevance for cancer, this knowledge recently translated into the first approved cancer therapeutic targeting of a direct regulator of the cell cycle. In this Review, we focus on proteins that directly regulate cell cycle progression (such as cyclin-dependent kinases (CDKs)), as well as checkpoint kinases, Aurora kinases and Polo-like kinases (PLKs). We discuss the role of cell cycle proteins in cancer, the rationale for targeting them in cancer treatment and results of clinical trials, as well as the future therapeutic potential of various cell cycle inhibitors.


Major Events of Mitosis: Telophase and Cytokinesis

The replicated chromosomes (formally called chromatids) are at opposite ends of the spindle poles at the end of anaphase. Both halves of the cell contain equal numbers and kinds of chromosomes. At this point, the nuclear membranes of the daughter cells begin to reform around the new chromosomes located at either end of the cell. At the same time, the chromosomes begin to decondense. The decondensation of chromosomes and nuclear envelope reformation characterizes the الطور مرحلة الانقسام. Note that these two new nuclei contain identical genetic material. For instance, in a human cell there are 46 chromosomes: 23 of paternal origin and 23 of maternal origin. Telophase marks the last part of karyokinesis (the division of genetic material).

At the same time that nuclear membranes are reforming during telophase, something remarkable is happening to the other cellular components. Remember, the other organelles have already replicated on their own. They are also being separated into the two ends of the cell. The cell then closes off the center of the parent cell, thereby forming two new daughter cells. As previously mentioned, the process of partitioning the parental cytoplasm (including organelles) is called cytokinesis. Remember, both cytokinesis and karyokinesis are parts of mitosis.


Conclusions, future challenges and outlook

Here, we highlight specific roles for many different DUBs in controlling critical aspects of cell cycle progression, p53 homeostasis and DNA damage repair, as well as centrosome biology. To date, at least 30% of the DUBome has been associated with these processes, with predominant representation from the USP and UCH families. In addition to these roles, it is evident that many other DUBs regulate cellular processes during specific cell cycle phases. One example is the role of USP15 in regulating the transcriptional repressor RE1 silencing transcription factor (REST). Like many transcription factors, REST is rapidly degraded at G2/M prior to cell division however, as it represses cellular differentiation genes, it must be reconstituted in G1. REST degradation is triggered by phosphorylation-dependent SCF βTrCP ubiquitylation [96,97], and while this is reported to be antagonised by USP7 in neural progenitors [98], in cycling cells mitotic REST degradation appears to be unopposed. However, as cells exit mitosis, USP15 acts to deubiquitylate newly synthesised REST and rapidly rescue its expression levels [99]. Considering phase-specific roles such as this greatly expands the involvement of the DUBome in cell cycle biology.

This review aims to capture the current state of the field of DUB cell cycle research, but many outstanding questions remain. While certain DUBs have very distinct roles, others like CYLD, USP9X and USP7 play multiple roles at various phases of both the cell and centrosome cycles. Often we do not yet know how the function of a particular DUB is restricted to a cell cycle phase, or directed towards a specific target, to achieve precise temporal regulation of cell cycle effectors. Indeed, although transcriptomics suggest that USP1 is the only DUB that is periodically transcribed during the cell cycle [100], proteomics reveals periodic phosphorylation of several DUBs [101], but we at present lack a clear profile of regulated protein expression and activity for the DUBome during the cell cycle.

Although certain DUBs, OTUB1 being a notable example [28], play important roles through scaffolding interactions independent of their catalytic activity, most DUBs have catalytic functions. As highlighted in a recent review [102], unrestricted enzymatic activity of the DUBs would be hazardous for cells, and we are now beginning to appreciate the multi-layered mechanisms by which their activity can be controlled and directed. These include internal regulatory domains within some DUBs, interaction with allosteric regulators, incorporation into macromolecular complexes and post-translational modifications. Relevant examples for stabilisation of p53 in response to genotoxic stress include phosphorylation-dependent nuclear localisation of USP10 [26] and modulation of USP7 activity towards MDM2 [25]. Intriguingly, allosteric activation of USP7 by GMPS (guanine monophosphate synthase) that stabilises alignment of the catalytic site can also direct USP7 activity towards p53 under genotoxic stress [103,104]. These findings begin to rationalise the physiological roles of a DUB that is capable of stabilising both p53 and the E3 ligase MDM2, which targets p53 for degradation.

Another open question is why for certain processes, most notably in p53 regulation, there appears to be huge redundancy with multiple DUBs playing similar roles. One potential explanation is the ability of different DUBs to regulate p53 by different mechanisms and in different cellular compartments, as described above for USP7, USP10 and OTUB1. This may help ensure fine control of p53 activation in response to genotoxic stress. Critical roles for many DUBs have also been described in regulating the sharp and irreversible signalling decisions that are made at the G1 restriction point and the SAC. In both cases, a picture is emerging where DUBs contribute to a regulatory network, and each key component of the cascade is controlled by a specific DUB.

There is emerging interest in the role of the DUBome in centrosome biology, which less well studied than in the cell cycle. As a distinct organelle, it is easier to visualise how temporal roles for DUBs may be regulated, with some DUBs such as USP33 [71], USP9X [73] and BAP1 [78] already known to be recruited to the centrosome in a cell cycle-dependent manner. Where DUBs have been associated with the centrosome cycle, their mechanistic roles are often not yet well elucidated. For example, screens suggest that USP8 and USP31 may be linked to the centrosome clustering in ذبابة الفاكهة [67] and USP54 in human cells [87]. However, their centrosome-associated targets remain unknown, and no mechanism of action for these DUBs in regulating centrosome clustering has yet been suggested. It will be interesting to see whether DUBs predicted from screens and in model organisms do play significant roles in centrosome clustering in human cancer cells. Finally, in addition to acting as MTOCs, centrosomes have recently also been established as signalling hubs [62]. Many of the studies on DUBs at centrosomes we have discussed focus on their roles in duplicating and regulating the centrosome structure, and on their functions in nucleating microtubules. In future, it is likely that new roles for DUBs will be discovered in centrosome-based signalling pathways.


شاهد الفيديو: تنظيم دورة الخلية (شهر نوفمبر 2022).