معلومة

مكونات التباين الجيني الإضافي من LMER في R.

مكونات التباين الجيني الإضافي من LMER في R.


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قمت بإعداد بعض البيانات الوهمية في R مما يجعل 40 سطراً مرتبطاً وراثياً ، وجميعهم أشقاء داخل السطر ، لذا فهم مرتبطون وراثياً بعامل ½ وبالتالي يجب أن يكون التباين الجيني الإضافي ضعف التباين الموضح بالسطر. بالنسبة للخطوط ، هناك 200 فرد يتم قياسها ، لثلاثة أحرف / سمات. السمة الأولى لها تباين مظهري منخفض ، والثانية لها تباين بيئي مرتفع ، والثالثة لها تباين جيني مرتفع.

rm (list = ls ()) re = 200 # تكرار الأفراد لكل سطر li = 40 # سطر # إعداد مجموعة .seed (5) data = data.frame (rep (1: li، each = re)) colnames (data) مكتبة مكتبة (nlme) = (lme4) par (mfrow = c (1،3)) # سمة 1: بيانات تباين بسيط (Va أو Ve) بيانات $ Trait = rnorm (li * re، 10،1) boxplot ( data $ Trait ~ data $ Line، ylim = c (0،20)، main = expression ("Low V" [A] * "& Low V" [E])) var1 = var (data $ Trait)؛ يعني 1 = يعني (البيانات $ السمة) ؛ m1 = lmer (data $ Trait ~ (1 | data $ Line)) # السمة 2: تباين enivronmental مرتفع ، بيانات Va صغيرة $ Trait = rnorm (li * re، 10،1) ؛ البيانات $ Trait = data $ Trait + rnorm (re * li، 0،3) boxplot (data $ Trait ~ data $ Line، ylim = c (0،20)، main = expression ("Low V" [A] * " & High V "[E])) var2 = var (data $ Trait) ؛ يعني 2 = يعني (البيانات $ السمة) ؛ m2 = lmer (data $ Trait ~ (1 | data $ Line)) # السمة 3: تباين وراثي مضاف مرتفع ، بيانات Ve قليلة $ Trait = rnorm (li * re، 10،1) ؛ البيانات $ Trait = data $ Trait + rep (rnorm (li، 0،3)، each = re) boxplot (data $ Trait ~ data $ Line، ylim = c (0،20)، main = expression ("High V" [A] * "& Low V" [E])) var3 = var (data $ Trait) ؛ يعني 3 = يعني (البيانات $ السمة) ؛ m3 = lmer (بيانات $ Trait ~ (1 | خط بيانات $))

مؤامرات من السمات الثلاث ،

ثم لتقدير التباين الإضافي ($ V_A $) أقوم باستخراج تباين السطر ($ V_L $) من نموذج lmer ومضاعفته ،

# تباينات الخط (التباين في التأثير الإضافي لكل جينوم أحادي الصيغة الصبغية) m1_line = unlist (VarCorr (m1)) [[1]] ؛ m2_line = unlist (VarCorr (m2)) [[1]] ؛ m3_line = unlist (VarCorr (m3)) [[1]] # التباين الإضافي (ضعف تباين الخط لأنه عبارة عن hemiclone) m1_add = 2 * m1_line ؛ m2_add = 2 * m2_line ؛ m3_add = 2 * m3_line

يجب أن تكون الفروق المتبقية (بافتراض التصميم التجريبي المثالي ، وعدم وجود خطأ في القياس وما إلى ذلك) تقدير التباين البيئي ($ V_E $) والتباين الظاهري ($ V_P $) يجب أن يكون مجموع $ V_L $ و $ V_E $ ،

# التباين المتبقي m1_res = attr (VarCorr (m1)، "sc") ^ 2 m2_res = attr (VarCorr (m2)، "sc") ^ 2 m3_res = attr (VarCorr (m3)، "sc") ^ 2 # المظهر الظاهري التباين m1_phe = m1_line + m1_res m2_phe = m2_line + m2_res m3_phe = m3_line + m3_res

الوراثة هي تباين مضاف مقسومًا على التباين الظاهري

$ h ^ 2 = V_A / V_P $

لكنني أعتقد أنه من الصحيح في هذه الحالة استخدام تباين السطر بدلاً من التباين الإضافي (إذا كان بإمكان شخص ما أن يشرح في إجابة قد تكون مفيدة) ، لذلك فعلت ،

# التوريث (الخط / (الخط + المتبقي)) m1_h2 = m1_line / m1_phe m2_h2 = m2_line / m2_phe m3_h2 = m3_line / m3_phe m1_h2 ؛ m2_h2 ؛ m3_h2

سؤالي (أسئلتي):

هل من المناسب استخداملوميرتعمل في R لاستخراج مكونات التباين بهذه الطريقة؟

هل قمت بحساب $ V_A $ ، $ V_E $ ، $ V_P $ ، $ h ^ 2 $ بشكل صحيح؟ أعتقد أن $ V_A $ و $ V_E $ صحيحان ، وقد يكون $ V_P $ هو مجموع $ V_A $ و $ V_E $ بدلاً من $ V_L $ ، وبالتالي قد يكون $ h ^ 2 $ $ V_A / V_P $.


من خلال ما فهمته من التعليمات البرمجية الخاصة بك وما تطلبه ، أعتقد أنك تقوم بما يلي:

توليد مجموعة افتراضية من 40 فردًا (سطورًا) يكون لديك منها 200 قياس (تكرار). أنت تقول إنهم أشقاء كاملون ، لذا فهم يتشاركون كلا الوالدين. ثم تستخدم الدالة lmer (التي لست على دراية بها) لإعطائك التباين الكلي ، والتباين داخل المجموعة ، والتباين بين المجموعة ، ($ V_ {T} ، V_W ، V_B $ على التوالي). ما تسميه $ V_L $ سيكون $ V_W $.

نعلم أن $ V_P = V_A + V_D + V_E $

نعلم أيضًا أن $ V (A، A ') = frac {1} 2V_A + frac {1} 4V_D $ حيث $ A $ هي القيمة المضافة و $ D $ هو القيمة المهيمنة لأنهما يشتركان في الربع من تركيباتهم الجينية.

إذا كنت تتعامل مع أشقاء كاملين ، فيجب أن يكون $ V_W $ هو $ V_E $ و $ V_B $ سيكون $ frac {1} 2V_A + frac {1} 4V_D $ كما ترى الفرق بين الأشقاء.

لذا لا ، فأنت لا تحسب بشكل صحيح $ V_A $ لأنك تفتقد $ V_D $ الخاص بك عند العد. يبدو الرمز نفسه جيدًا لما فهمته ، ولكن ربما يجب أن تأخذ ذلك إلى التحقق من صحة علامة R


نادي : حزمة R لإنشاء مصفوفات الارتباط لتقدير التباينات الجينية غير المضافة في النماذج الحيوانية

1. InVerses غير المضافة ( نادي ) تحتوي حزمة برامج R على وظائف لإنشاء واستخدام مصفوفات العلاقات الوراثية غير المضافة في النموذج الحيواني لعلم الوراثة الكمي.

2. تناقش هذه الدراسة المفاهيم المتعلقة بالتأثيرات الوراثية غير المضافة وتقدم الحزمة.

3. نادي يتضمن وظائف لإنشاء معكوس مصفوفات السيادة والارتباط المعرفي من النسب ، والتي تعد مطلوبة لتقدير هذه التباينات الجينية في نموذج حيواني. تركز الدراسة على ثلاثة برامج برمجية مستخدمة على نطاق واسع في علم البيئة وعلم الأحياء التطوري (ASReml و MCMCglmm و WOMBAT) وكيف نادي يمكن استخدامها مع كل منها. يتم توفير دروس تعليمية بسيطة في المعلومات الداعمة.


الملخص

تعتبر تصميمات التربية الكاملة العوامل مفيدة في تحديد كمية التباين الوراثي الإضافي ، والوراثي غير الإضافي ، والتباين الأمومي الذي يفسر السمات المظهرية. تقديرات التباين هذه مهمة لفحص الإمكانات التطورية. تقليديا ، تم تحليل تصميمات التزاوج الكامل عاملي باستخدام تحليل التباين ثنائي الاتجاه ، والذي قد ينتج قيم تباين سلبية وغير مناسب للتصاميم غير المتوازنة. لا تنتج نماذج التأثيرات المختلطة قيم تباين سلبية وهي مناسبة للتصاميم غير المتوازنة. ومع ذلك ، فإن استخراج مكونات التباين ، وحساب قيم الأهمية ، وتقدير فترات الثقة و / أو قيم القدرة للمكونات ليست مباشرة باستخدام طرق التحليل التقليدية. نقدم fullfact - حزمة R تعالج هذه المشكلات وتسهل تحليل تصميمات التزاوج الكاملة مع نماذج التأثيرات المختلطة. هنا ، نلخص وظائف الحزمة الكاملة. تستخلص وظائف البيانات المرصودة التباين الموضح بالتأثيرات العشوائية والثابتة وتوفر أهميتها. ثم نحسب بعد ذلك المكونات الجينية المضافة ، والجينية غير الإضافية ، ومكونات التباين الأمومي التي تشرح النمط الظاهري. على وجه الخصوص ، نقوم بدمج هياكل الخطأ غير الطبيعية لتقدير هذه المكونات لأنواع البيانات غير الطبيعية. تُستخدم وظائف البيانات المعاد تشكيلها لإنتاج bootstrap-ر فترات الثقة ، والتي يمكن بعد ذلك رسمها باستخدام دالة بسيطة. نستكشف الحزمة الكاملة من خلال مثال عملي. ستسهل هذه الحزمة تحليلات تصميمات التزاوج الكامل للعوامل في R ، خاصةً لتحليل أنواع البيانات الثنائية والنسبة و / أو العد وللقدرة على دمج تأثيرات عشوائية وثابتة إضافية وتحليلات الطاقة.


نتائج

تم تلخيص المعلمات الجينية وإحصاءات ملاءمة الملاءمة ، المقدرة لكل نموذج ، في الجدول 2. كان لكل من نموذجي P_A و M_A قابلية وراثية ضيقة المعنى (ح 2) & GT0.30. بعد تضمين تأثير الهيمنة في النموذج القائم على النسب (P_AD) ، ح 2 انخفض بنسبة ∼26٪ ونسبة الهيمنة (د 2) كان التقدير صغيرًا (0.06) وغير مهم (2 × SE (د 2) & GT 0.06). عندما تم تضمين تأثير الهيمنة مع النموذج المعتمد على الواسمات الجزيئية (M_AD) ، فإن ح 2 انخفض بنسبة 47 ٪ ، إلى 0.20 ، و د 2 ارتفع إلى 0.12. مع نموذج M_AD ، يمثل التباين المهيمن 60٪ من القيمة المضافة و 39٪ من إجمالي التباين الجيني. لقد قمنا بتوسيع هذه النماذج لتشمل عوامل التفاعل المعرفي من الدرجة الأولى المضافة ، والسيطرة عن طريق الهيمنة ، والعوامل المعرفية من الدرجة الأولى في ثلاثة نماذج منفصلة. في النماذج القائمة على النسب ، P_A # A ، P_D # D ، و P_A # D ، تختلف تقديرات مكونات التباين للإضافات والهيمنة بشكل طفيف عن تلك الخاصة بنموذج P_AD (معلومات الدعم ، الجدول S1). علاوة على ذلك ، كانت تقديرات الإبستاس صفر في جميع النماذج الثلاثة. عندما تمت إضافة تفاعلات المادة المضافة ، والسيطرة عن طريق الهيمنة ، والتفاعلات المضافة عن طريق الهيمنة (النماذج M_A # A ، و M_D # D ، و M_A # D) ، انخفض التوريث الضيق بنسبة & gt30٪ و نسبة الهيمنة بنسبة 80٪ مقارنة بنموذج M_AD. النسبة المعرفية (أنا 2) تم تقديرها بـ 0.15 و 0.12 و 0.14 لنماذج M_A # A و M_D # D و M_A # D ، على التوالي (الجدول 2). المعلمات البديلة لمصفوفة العلاقة الجينومية المهيمنة التي اقترحها Vitezica وآخرون. أظهر (2013) نتائج مماثلة فيما يتعلق بتقسيم التأثيرات المضافة وغير الإضافية (الجدول S2).

تقديرات المعلمات الجينية (الأخطاء المعيارية بين قوسين) ومقاييس ملاءمة الجودة

. P_A. M_A. ضمادة . مجنون . P_A # أ. M_A # أ. P_D # د. M_D # د. ضمادة . مجنون .
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.235 (0.047) 0.199 (0.035) 0.233 (0.047) 0.088 (0.044) 0.228 (0.046) 0.139 (0.036) 0.231 (0.047) 0.1251 (0.038)
د 2 SE (د 2 ) غير متوفر غير متوفر 0.056 (0.033) 0.117 (0.029) 0.055 (0.033) 0.023 (0.034) 0.058 (0.032) 0.009 (0.033) 0.056 (0.043) 0.006 (0.035)
أنا 2 SE (أنا 2 ) غير متوفر غير متوفر غير متوفر غير متوفر 0.000 (0.000) 0.154 (0.038) 0.000 (0.000) 0.121 (0.028) 0.000 (0.000) 0.135 (0.031)
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.29 (0.021) 0.316 (0.018) 0.288 (0.021) 0.264 (0.019) 0.286 (0.021) 0.269 (0.018) 0.288 (0.021) 0.266 (0.018)
LogL −1299.40 −1323.73 −1295.37 −1307.63 −1294.83 −1293.53 −1293.90 −1292.19 −1294.38 −1292.54
AIC 2606.80 2655.46 2602.74 2627.26 2605.66 2603.06 2603.80 2600.38 2604.76 2601.08
. P_A. M_A. ضمادة . مجنون . P_A # أ. M_A # أ. P_D # د. M_D # د. ضمادة . مجنون .
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.235 (0.047) 0.199 (0.035) 0.233 (0.047) 0.088 (0.044) 0.228 (0.046) 0.139 (0.036) 0.231 (0.047) 0.1251 (0.038)
د 2 SE (د 2 ) غير متوفر غير متوفر 0.056 (0.033) 0.117 (0.029) 0.055 (0.033) 0.023 (0.034) 0.058 (0.032) 0.009 (0.033) 0.056 (0.043) 0.006 (0.035)
أنا 2 SE (أنا 2 ) غير متوفر غير متوفر غير متوفر غير متوفر 0.000 (0.000) 0.154 (0.038) 0.000 (0.000) 0.121 (0.028) 0.000 (0.000) 0.135 (0.031)
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.29 (0.021) 0.316 (0.018) 0.288 (0.021) 0.264 (0.019) 0.286 (0.021) 0.269 (0.018) 0.288 (0.021) 0.266 (0.018)
LogL −1299.40 −1323.73 −1295.37 −1307.63 −1294.83 −1293.53 −1293.90 −1292.19 −1294.38 −1292.54
AIC 2606.80 2655.46 2602.74 2627.26 2605.66 2603.06 2603.80 2600.38 2604.76 2601.08

يمثل كل عمود نموذجًا مختلفًا. انظر الجدول 1 للحصول على المصفوفات المدرجة في النموذج.

. P_A. M_A. ضمادة . مجنون . P_A # أ. M_A # أ. P_D # د. M_D # د. ضمادة . مجنون .
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.235 (0.047) 0.199 (0.035) 0.233 (0.047) 0.088 (0.044) 0.228 (0.046) 0.139 (0.036) 0.231 (0.047) 0.1251 (0.038)
د 2 SE (د 2 ) غير متوفر غير متوفر 0.056 (0.033) 0.117 (0.029) 0.055 (0.033) 0.023 (0.034) 0.058 (0.032) 0.009 (0.033) 0.056 (0.043) 0.006 (0.035)
أنا 2 SE (أنا 2 ) غير متوفر غير متوفر غير متوفر غير متوفر 0.000 (0.000) 0.154 (0.038) 0.000 (0.000) 0.121 (0.028) 0.000 (0.000) 0.135 (0.031)
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.29 (0.021) 0.316 (0.018) 0.288 (0.021) 0.264 (0.019) 0.286 (0.021) 0.269 (0.018) 0.288 (0.021) 0.266 (0.018)
LogL −1299.40 −1323.73 −1295.37 −1307.63 −1294.83 −1293.53 −1293.90 −1292.19 −1294.38 −1292.54
AIC 2606.80 2655.46 2602.74 2627.26 2605.66 2603.06 2603.80 2600.38 2604.76 2601.08
. P_A. M_A. ضمادة . مجنون . P_A # أ. M_A # أ. P_D # د. M_D # د. ضمادة . مجنون .
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.235 (0.047) 0.199 (0.035) 0.233 (0.047) 0.088 (0.044) 0.228 (0.046) 0.139 (0.036) 0.231 (0.047) 0.1251 (0.038)
د 2 SE (د 2 ) غير متوفر غير متوفر 0.056 (0.033) 0.117 (0.029) 0.055 (0.033) 0.023 (0.034) 0.058 (0.032) 0.009 (0.033) 0.056 (0.043) 0.006 (0.035)
أنا 2 SE (أنا 2 ) غير متوفر غير متوفر غير متوفر غير متوفر 0.000 (0.000) 0.154 (0.038) 0.000 (0.000) 0.121 (0.028) 0.000 (0.000) 0.135 (0.031)
ح 2 SE (ح 2 ) 0.32 (0.017) 0.347 (0.018) 0.29 (0.021) 0.316 (0.018) 0.288 (0.021) 0.264 (0.019) 0.286 (0.021) 0.269 (0.018) 0.288 (0.021) 0.266 (0.018)
LogL −1299.40 −1323.73 −1295.37 −1307.63 −1294.83 −1293.53 −1293.90 −1292.19 −1294.38 −1292.54
AIC 2606.80 2655.46 2602.74 2627.26 2605.66 2603.06 2603.80 2600.38 2604.76 2601.08

يمثل كل عمود نموذجًا مختلفًا. انظر الجدول 1 للحصول على المصفوفات المدرجة في النموذج.

تُظهر إحصاءات جودة الملاءمة أن تضمين التأثيرات غير الإضافية أدى إلى تحسن طفيف في النموذج الملائم للنماذج القائمة على النسب وإلى حد كبير للنماذج القائمة على العلامات (الجدول 2). أسفرت النماذج القائمة على العلامات M_A # D و M_D # D عن أفضل ملاءمة للبيانات ، ومع ذلك ، كانت الاختلافات الملائمة بين النماذج الأكثر تعقيدًا صغيرة. وبالتالي ، تم تقييم تبعية تقديرات المكونات العشوائية لمزيد من التمييز بين أفضل نموذج.

لقد درسنا ارتباط أخذ العينات بين تقديرات مكون التباين ، لتقييم أي من النماذج التسعة يظهر تبعية أقل وبالتالي قسمنا التباين الجيني بشكل أفضل (الجدول S3). يوضح الشكل 1 النسبة التراكمية للتباين الموضح بالقيم الذاتية عالية الرتبة لمصفوفة التباين في أخذ العينات للتقديرات المشتقة من النماذج بما في ذلك الهيمنة المضافة ، والمضافة تلو الأخرى ، والهيمنة عن طريق الهيمنة ، والمضافة عن طريق الهيمنة التفاعلات المعرفية ، للنماذج القائمة على النسب والعلامات. كمرجع ، تم تضمين توزيع قيم eigenvalues ​​لمصفوفة ارتباط متعامد مثالية ، تمثل النموذج المثالي (جميع قيم eigenvalues ​​تساوي 1). في جميع الحالات ، تكون التوزيعات التراكمية القائمة على العلامات أقرب إلى التوزيع المتعامد ، مما يشير إلى تبعية أقل بين تقديرات مكونات التباين. في الواقع ، يتناقص ارتباط أخذ العينات بين تقديرات مكونات التباين بسبب التأثيرات المضافة والسيطرة في القيمة المطلقة من 0.90 مع P_AD إلى 0.70 مع نموذج M_AD (الجدول S2). بشكل عام ، تتفوق جميع النماذج المستندة إلى العلامات التي تتضمن epistasis على نظيرتها القائمة على النسب (الشكل 1 ، B-D). أظهر النموذجان M_D # D و M_A # D أصغر ارتباطات أخذ العينات بين المادة المضافة والهيمنة / الرعاف ، مع قيم الارتباط المطلقة & lt0.45 (الجدول S3).

النسبة التراكمية للتباين الموضحة بالقيم الذاتية للنماذج التي تفكر في A زائد D من النسب (P_AD) ضد. علامات (M_AD) (A) ، A # تفاعل من النسب (P_A # A) ضد. علامات (M_A # A) (B) ، تفاعل D # D من النسب (P_D # D) ضد. علامات (M_D # D) (C) ، والنظر في تفاعل A # D من النسب (P_A # D) ضد. علامات (M_A # D) (D). يمثل القطر مصفوفة ارتباط متعامد.

النسبة التراكمية للتباين الموضحة بواسطة قيم eigenvalues ​​للنماذج التي تفكر في A زائد D من النسب (P_AD) ضد. علامات (M_AD) (A) ، A # تفاعل من النسب (P_A # A) ضد. علامات (M_A # A) (B) ، تفاعل D # D من النسب (P_D # D) ضد. علامات (M_D # D) (C) ، والنظر في تفاعل A # D من النسب (P_A # D) ضد. علامات (M_A # D) (D). يمثل القطر مصفوفة ارتباط متعامد.

تمت مقارنة الخطأ القياسي للتنبؤات (SEP) لـ BV وقيمة الهيمنة (DV) لنماذج النسب والعلامات بما في ذلك المواد المضافة عن طريق المواد المضافة ، والهيمنة بالهيمنة ، والإضافات عن طريق الهيمنة (الشكل 2). تشير القيم & lt45 ° الخط المرجعي إلى أن النماذج المستندة إلى العلامات لديها SEPs أصغر. كانت SEPs لـ BVs من النماذج المستندة إلى العلامات أصغر من النماذج القائمة على النسب في 99.2٪ من الحالات (الشكل 2 ، A-C). في حالة SEPs من DVs ، لوحظت ميزة واضحة للنماذج القائمة على العلامات (ذ-المحور) على النماذج القائمة على النسب (x-محور) ، مع SEP في المتوسط ​​بنسبة 52 ٪ أقل للنماذج القائمة على العلامات (الشكل 2 ، D-F).

الخطأ المعياري للتنبؤ (SEP) المستند إلى النسب (x-محور) مقابل النماذج المماثلة القائمة على العلامات (ذ-محور). نموذج التنبؤ SEP لـ BV بما في ذلك تفاعل A # A (A) ، وتفاعل D # D (B) ، بما في ذلك تفاعل A # D (C). SEP لنموذج التنبؤ بقيمة الهيمنة (DV) بما في ذلك تفاعل A # A (D) ، وتفاعل D # D (E) ، وتفاعل A # D (F).

الخطأ المعياري للتنبؤ (SEP) المستند إلى النسب (x-محور) مقابل النماذج المماثلة القائمة على العلامات (ذ-محور). نموذج التنبؤ SEP لـ BV بما في ذلك تفاعل A # A (A) ، تفاعل D # D (B) ، بما في ذلك تفاعل A # D (C). SEP لنموذج التنبؤ بقيمة الهيمنة (DV) بما في ذلك تفاعل A # A (D) ، وتفاعل D # D (E) ، وتفاعل A # D (F).

القدرة التنبؤية لقيمة التربية والقيمة الوراثية للنماذج المستندة إلى النسب والقائمة على العلامات موضحة في الجدول 3. تم الحصول على أعلى قدرة تنبؤية لـ BV باستخدام نموذج إضافة النسب (P_A). لوحظ انخفاض طفيف في قدرة التنبؤ بالمعيار المهبلي عندما تم تضمين التأثيرات غير الإضافية في النموذج القائم على النسب (0.86) ، ولوحظ انخفاض أكبر بكثير للنماذج القائمة على الواسمات (0.76). وصلت جميع النماذج التي تم تقييمها إلى قدرة تنبؤية مماثلة لـ GV.

نموذج القدرة التنبؤية والاستقرار

نموذج . القدرة التنبؤية. الاستقرار التنبئي.
قيمة تربية *. القيمة الجينية **. قيمة تربية. MSE (BV). 10٪ رتبة cor (BV).
P_A 0.89 0.64 1335.67 0.17
M_A 0.87 0.66 1294.23 0.17
ضمادة 0.86 0.89 0.72 681.53 0.12
مجنون 0.82 0.88 0.74 418.83 0.31
P_A # أ 0.86 0.89 0.73 669.99 0.15
M_A # أ 0.76 0.89 0.85 82.80 0.46
P_D # د 0.86 0.89 0.73 638.58 0.18
M_D # د 0.77 0.89 0.86 161.78 0.43
ضمادة 0.86 0.89 0.73 657.22 0.16
مجنون 0.76 0.89 0.86 208.15 0.42
نموذج . القدرة التنبؤية. الاستقرار التنبئي.
قيمة تربية *. القيمة الجينية **. قيمة تربية. MSE (BV). 10٪ رتبة cor (BV).
P_A 0.89 0.64 1335.67 0.17
M_A 0.87 0.66 1294.23 0.17
ضمادة 0.86 0.89 0.72 681.53 0.12
مجنون 0.82 0.88 0.74 418.83 0.31
P_A # أ 0.86 0.89 0.73 669.99 0.15
M_A # أ 0.76 0.89 0.85 82.80 0.46
P_D # د 0.86 0.89 0.73 638.58 0.18
M_D # د 0.77 0.89 0.86 161.78 0.43
ضمادة 0.86 0.89 0.73 657.22 0.16
مجنون 0.76 0.89 0.86 208.15 0.42

الارتباط بين المتوسط ​​المظهرى لجميع الرامات (phe) و BV-all ، و

الارتباط بين قيمة phe والقيمة الجينية الكلية (GV-all = BV-all + DV + epistatic value). الاستقرار في ارتباط التحقق المتبادل بين BV-all و BV-cv ، ومتوسط ​​الخطأ التربيعي (MSE) وترابط مواقع الترتيب لأعلى 10٪ من الأفراد [10٪ رتبة cor (BV)].

نموذج . القدرة التنبؤية. الاستقرار التنبئي.
قيمة تربية *. القيمة الجينية **. قيمة تربية. MSE (BV). 10٪ رتبة cor (BV).
P_A 0.89 0.64 1335.67 0.17
M_A 0.87 0.66 1294.23 0.17
ضمادة 0.86 0.89 0.72 681.53 0.12
مجنون 0.82 0.88 0.74 418.83 0.31
P_A # أ 0.86 0.89 0.73 669.99 0.15
M_A # أ 0.76 0.89 0.85 82.80 0.46
P_D # د 0.86 0.89 0.73 638.58 0.18
M_D # د 0.77 0.89 0.86 161.78 0.43
ضمادة 0.86 0.89 0.73 657.22 0.16
مجنون 0.76 0.89 0.86 208.15 0.42
نموذج . القدرة التنبؤية. الاستقرار التنبئي.
قيمة تربية *. القيمة الجينية **. قيمة تربية. MSE (BV). 10٪ رتبة cor (BV).
P_A 0.89 0.64 1335.67 0.17
M_A 0.87 0.66 1294.23 0.17
ضمادة 0.86 0.89 0.72 681.53 0.12
مجنون 0.82 0.88 0.74 418.83 0.31
P_A # أ 0.86 0.89 0.73 669.99 0.15
M_A # أ 0.76 0.89 0.85 82.80 0.46
P_D # د 0.86 0.89 0.73 638.58 0.18
M_D # د 0.77 0.89 0.86 161.78 0.43
ضمادة 0.86 0.89 0.73 657.22 0.16
مجنون 0.76 0.89 0.86 208.15 0.42

الارتباط بين المتوسط ​​المظهرى لجميع الرامات (phe) و BV-all ، و

الارتباط بين قيمة phe والقيمة الجينية الكلية (GV-all = BV-all + DV + epistatic value). الاستقرار في ارتباط التحقق المتبادل بين BV-all و BV-cv ، ومتوسط ​​الخطأ التربيعي (MSE) وترابط مواقع الترتيب لأعلى 10٪ من الأفراد [10٪ رتبة cor (BV)].

يمكن النظر إلى الاستقرار التنبئي كمقياس لمدى اعتماد التنبؤ بقيمة التربية والقيمة الجينية باستخدام جميع البيانات (BV-all و GV-all) على النمط الظاهري الفردي (الجدول 3). تعد التنبؤات المستندة إلى النماذج ذات العلامات أكثر استقرارًا من تلك المستمدة من نماذج النسب (زيادة بنسبة 3٪ عند مقارنة M_A بـ P_A). في النماذج المستندة إلى النسب ، أدى تضمين التأثيرات غير الإضافية إلى زيادة الاستقرار للتنبؤ بـ BV بنسبة 13 و 14 و 14 ٪ لـ P_A # A و P_D # D و P_A # D ، على التوالي ، مع تضمين تأثيرات غير إضافية في أكثر تعقيدًا النماذج القائمة على العلامات ، زادت من استقرار تنبؤات BV بنسبة & gt29٪ بالمقارنة مع M_A وبنسبة & gt33٪ بالمقارنة مع P_A. انخفض متوسط ​​الخطأ التربيعي (MSE) بنسبة 50٪ من النماذج المضافة (P_A) إلى النماذج الأكثر تعقيدًا القائمة على النسب. أدت إضافة التأثيرات غير الإضافية إلى النماذج القائمة على العلامات إلى خفض MSE بشكل أكبر بنسبة & gt68٪ ونقصان يصل إلى 94٪ في حالة النموذج P_A # A (الجدول 3).

في برنامج التربية ، من المهم توقع اتجاه وحجم المجموعة الكاملة من الأفراد في العشيرة ، ومع ذلك ، غالبًا ما يكون أكثر أهمية للتنبؤ بأفضل الأفراد أداءً (الاختيارات المحتملة). هنا قمنا بتصنيف جميع الأفراد بناءً على BV-all و BV-cv وقمنا بتقييم ارتباط الترتيب لأعلى 10 ٪ ، محاكين اختيار أفضل 10 ٪ من الأنماط الجينية (الجدول 3). عندما تم استبدال المصفوفة القائمة على النسب بالمصفوفة القائمة على العلامة في النماذج المضافة (P_A و M_A) ، ظلت القدرة على التنبؤ بأعلى 10٪ كما هي. ومع ذلك ، زادت هذه السعة بشكل كبير للنماذج المستندة إلى الواسمات الأكثر تعقيدًا حيث زاد الاستقرار التنبئي لأعلى 10٪ من الأنماط الجينية بنسبة 82-170٪ (الجدول 3).


مراجع

جونسون ، بي سي دي (2014). تمديد R2 GLMM من Nakagawa و amp Schielzeth إلى نماذج المنحدرات العشوائية. طرق في علم البيئة والتطور ، 5 (9) ، 944-946. دوى: 10.1111 / 2041-210X.12225

ناكاجاوا ، إس ، جونسون ، بي سي دي ، وأمبير شيلزيث ، إتش (2017). تمت إعادة النظر في معامل التحديد R2 ومعامل الارتباط داخل الطبقة من نماذج التأثيرات المختلطة الخطية المعممة وتوسيعها. مجلة واجهة المجتمع الملكي ، 14 (134) ، 20170213. doi: 10.1098 / rsif.2017.0213

Zuur، A. F.، Savel'ev، A.A، & amp Ieno، E.N (2012).النماذج الصفرية المتضخمة والنماذج المختلطة الخطية المعممة مع R. Newburgh ، المملكة المتحدة: Highland Statistics.


أساليب

الامتثال الأخلاقي

منحت لجنة أخلاقيات البحث بمركز الشمال الغربي الموافقة الأخلاقية على دراسة البنك الحيوي في المملكة المتحدة لـ (11 / NW / 0382). قدم المشاركون في الدراسة موافقة إلكترونية موقعة عند التوظيف. تمت الموافقة على هذا البحث من قبل لجنة الأخلاقيات البشرية بجامعة كوينزلاند (رقم الموافقة 201100173).

اختيار عينة

البنك الحيوي في المملكة المتحدة هو دراسة جماعية مستقبلية كبيرة

500 ألف فرد من المملكة المتحدة 40. تتراوح أعمار الأفراد بين 40 و 69 عامًا ويتم تقييمهم بناءً على مجموعة من السمات بما في ذلك العوامل الجسدية والاجتماعية والاقتصادية والمعرفية ، فضلاً عن التاريخ الطبي. معظم الأفراد لديهم معلومات عن النمط الجيني لـ 807،411 أو 825،927 علامة من UK BiLEVE أو UK Biobank Axiom Arrays 41. حددنا 417،060 فردًا من هذه المجموعة التي لديها (1) من أصل بريطاني أو غربي أوروبي (انظر التفاصيل أدناه) ، (2) تم الإبلاغ عنها ذاتيًا والجنس الوراثي المتسق ، (3) واحدًا أو أكثر من الصفات الظاهرية المسجلة لـ 32 سمة كمية أو فئوية مرتبة ( انظر التفاصيل أدناه) ، (4) المبلغ عن نفسه بأنه ولد في بريطانيا العظمى مع إحداثيات لمكان الميلاد ، (5) ولد بين عامي 1937 و 1970 ، (6) تتراوح أعمارهم بين 40 و 70 في وقت التقييم ، و ( 7) نسبت الأنماط الجينية 41.

تحديد النسب

تم فحص جودة علامات النمط الجيني لعينة البنك الحيوي في المملكة المتحدة وتم نسبها إلى الاتحاد المرجعي للنمط الفرداني (HRC) واللوحات المرجعية UK10K بواسطة Bycroft et al. 41. من هذه البيانات ، قمنا بتسمية 1،326،701 ثنائي الأليلات HapMap3 SNPs المنسوبة من اللوحة المرجعية HRC بجودة التضمين ≥0.3 ، وعدد الأليل الصغير (MAC) و GT 5 والفقدان & lt0.05 باستخدام PLINK (v200aLM) 42. استخدمنا بعد ذلك عملية متكررة ومتعددة الخطوات لفحص الجودة وتحديد الأفراد من أصل بريطاني أو غربي غربي باستخدام المشاركين البالغ عددهم 2504 مشاركًا في 1000 جينوم مشروع 43 مع أصول معروفة كمرجع. أولاً ، حددنا 1،029،456 متغيرًا مشتركًا مع مشروع جينوم 1000 ومع تردد أليل ثانوي (MAF) و 0.01 في مجموعتي البيانات. ثم تم عرض المشاركين في UK Biobank على أول مكونين رئيسيين (PC) من اللوحة المرجعية لمشروع 1000 Genomes باستخدام GCTA (الإصدار 1.9) 5. قمنا بتصنيف الأوروبيين على أنهم من لديهم احتمال & gt0.9 على أنهم ينتمون إلى الكتلة الأوروبية الفائقة بناءً على الإسقاط. تم بعد ذلك ترشيح المتغيرات من أجل توازن هاردي واينبرغ في هذه المجموعة الفرعية الأوروبية المؤقتة (pHWE & gt 10 −5) ، وتكرر الإسقاط والتخصيصات للمجموعة الأوروبية. حدد التصنيف الناتج 456426 فردًا لأصول أوروبية. بعد ذلك ، كررنا الإجراء أعلاه داخل المجموعة الفرعية الأوروبية من لوحة 1000 جينوم للحصول على أفراد لديهم احتمال & gt0.9 للتجمع مع GBR (البريطانيون في إنجلترا واسكتلندا) و CEU (أصول شمال وغرب أوروبا). باستخدام هذا المعيار الأكثر صرامة ، حصلنا على 449،298 فردًا من أصل GBR و CEU المحتمل.

تقدير العلاقات الجينومية

تم إنشاء مصفوفة العلاقة الجينومية (GRM) باستخدام GCTA (v1.9) 5 للأفراد من أصل أوروبي من مجموعة من 1123347 HapMap3 SNPs (MAF & gt 0.01 ، HWE & gt 10 6 و Lt0.05) نشأت من الاتحاد المرجعي للنمط Haplotype (HRC) لوحة التضمين. من هذه المصفوفة ، استخدمنا خيار --rel-cut-off في GCTA لتحديد مجموعة فرعية من 348502 فردًا بحد أقصى للعلاقة الجينومية (π) من 0.05 ومجموعة أخرى من 133387 فردًا بحد أقصى 0.02.

التقسيم الطبقي الجيني

تم حساب المكونات الرئيسية باستخدام تعدد الأشكال الوراثي 137102 باستخدام flashPCA (الإصدار 2.0) 44 في الأفراد غير المرتبطين من أصل أوروبي (π & lt 0.05). كانت SNPs ذات التنميط الجيني تلك المستخدمة سابقًا من قبل البنك الحيوي في المملكة المتحدة لحساب المكونات الرئيسية 41 ، مع بعض مرشحات مراقبة الجودة الإضافية (فقدان & lt 0.05 pHWE 10 −5 MAF 0.01). تم استخدام تحميل SNP الناتج لإسقاط جميع الأفراد على مساحة الكمبيوتر الشخصي. تم إجراء إسقاطات الكمبيوتر الشخصي على وجه التحديد في مجموعة فرعية من أصل أوروبي لالتقاط التقسيم الطبقي الجيني المتعلق ببيانات البنك الحيوي في المملكة المتحدة.

الأنماط الظاهرية للبنك الحيوي في المملكة المتحدة

تم اختيار اثنتين وثلاثين سمة كمية وفئوية مرتبة من البنك الحيوي في المملكة المتحدة من بين تلك السمات المتاحة التي تحتوي على نسبة عالية من الأفراد الذين لديهم سجلات. تشمل الأنماط الظاهرية القياسات البشرية (ارتفاع الوقوف ، والخصر: نسبة الورك ، ومؤشر كتلة الجسم ، ونسبة الدهون في الجسم ، والجلوس: نسبة ارتفاع الوقوف) وصفات الدم (عدد خلايا الدم البيضاء ، وعدد خلايا الدم الحمراء ، وعدد الصفائح الدموية ، وعدد الحمضات) التحصيل العلمي ، والأسرة الدخل ، وقياس التنفس (السعة الحيوية القسرية ، حجم الزفير القسري) وبعض السمات المحددة للجنس (العمر النسبي عند انقطاع الصوت ، العمر عند الحيض ، العمر عند الولادة الأولى). ترد قائمة كاملة بالسمات ومعرفات مجال البنك الحيوي في المملكة المتحدة وعدد السجلات التي تم تحليلها في الجدول التكميلي 1.

التقسيم الطبقي الجغرافي (مجموعات الولادة المعاصرة)

تم الحصول على ملف شكل نظم المعلومات الجغرافية (GIS) الذي يحتوي على حدود مناطق السلطة المحلية في المملكة المتحدة من موقع InFuse على الويب 45 ، والذي يعد جزءًا من دعم تعداد خدمات البيانات في المملكة المتحدة. تم استخدام حزم R-pack sp (v1.4-4) و rgdal (v1.5-18) لدمج البيانات المكانية من ملف شكل GIS للسلطة المحلية 18،46،47 مع إحداثيات مكان الولادة للمشاركين في البنك الحيوي في المملكة المتحدة (انظر الجدول التكميلي 2) من أجل إنشاء 378 مجموعة معاصرة. تم تركيب Birth CG على أنماط ظاهرية (انظر أدناه) لتقييم وحساب التأثيرات البيئية الشائعة التي تعمل على مستوى السلطات المحلية.

النماذج الملائمة للأنماط الظاهرية

تم تركيب أربعة نماذج لكل نمط ظاهري. تم تضمين التأثيرات الثابتة في جميع النماذج كعوامل هي الجنس (مستويان) ، مجموعة التنميط الجيني (دفعة ، 106 مستوى) ، سنة الميلاد (yob ، 34 مستوى) والعمر عند التقييم (العمر ، 31 مستوى). اختلفت النماذج في درجة التقسيم الجغرافي أو الطبقي الجيني في النموذج. يمكن العثور على قائمة بالتأثيرات الثابتة ومعرفات البنك الحيوي في المملكة المتحدة في الجدول التكميلي 2. النماذج التي تم تركيبها هي:


مايكل توريلي

السكان النظريون وعلم الوراثة الكمي ، والانتواع ، والسكان والبيولوجيا التطورية للولباخيا ومضيفيها ، وخاصة ذبابة الفاكهة والبعوض الناقل للأمراض.

الانتماءات مجموعة Grad

التخصصات / التركيز

  • السكان والوراثة الكمية
  • التفاعلات السكانية
  • علم اللاهوت النظامي وعلم الأحياء المقارن

الدورات

  • مؤتمر أبحاث PBG 270 في علم الأحياء التطوري
  • EVE 103 التطور الكلي والتطور الكلي
  • الجينات والتعبير الجيني BIS 101
  • مبادئ بيولوجيا السكان PBG 200C

المواقع الميدانية

الأوسمة والجوائز

  • زمالة غوغنهايم ، كلية لندن الجامعية ، 9 / 86-8 / 87
  • الأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم زميل منتخب 2005
  • أستاذ ميلر للأبحاث ، جامعة كاليفورنيا في بيركلي ، فصل الربيع 2006
  • محاضر في أبحاث أعضاء هيئة التدريس بجامعة كاليفورنيا في ديفيس ، 2012

الجمعيات المهنية

  • جمعية علم الوراثة الأمريكية
  • جمعية دراسة التطور
  • الجمعية الأمريكية لعلماء الطبيعة
  • الأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم

درجات

  • 1972 بكالوريوس الرياضيات ، جامعة كاليفورنيا ، ريفرسايد
  • 1977 دكتوراه في الرياضيات الحيوية من جامعة واشنطن

المنشورات

هوفمان ، إيه إيه ، بي إل مونتغمري ، جيه بوبوفيتشي ، آي إيتوربي-أورمايتكس ، بي إتش جونسون ، إف موزي ، إم. N. Kenny و C. Omodei و EA McGraw و PA Ryan و SA Ritchie و M. Turelli و SL O'Neill. 2011. نجاح إنشاء بكتيريا Wolbachia في تجمعات Aedes لقمع انتقال حمى الضنك. Nature 476: 454-457.

بارتون ، إن إتش و إم توريلي. 2011. موجات مكانية للتقدم مع ديناميكيات ثنائية الاستقرار: نظائرها السيتوبلازمية والجينية لتأثيرات ألي. American Naturalist 178: E48-E75.

كارينجتون ، إل بي ، جي آر ليبكويتز ، إيه إيه هوفمان ، إم توريلي. 2011. إعادة فحص عدم توافق السيتوبلازم الناجم عن بكتيريا Wolbachia في محاكاة ذبابة الفاكهة بكاليفورنيا. بلوس واحد 6: e22565.

وارن ، دي إل ، آر إي جلور ، إم توريلي. 2010. ENMTools: مجموعة أدوات للدراسات المقارنة للنماذج البيئية المتخصصة. علم البيئة 33: 607-611.

Turelli، M. 2010. عدم التوافق السيتوبلازمي في المجموعات السكانية ذات الأجيال المتداخلة. تطور 64: 232-241

Haygood، R. and M. Turelli. 2009. تطور الميكروبات المسببة لعدم التوافق في المجموعات السكانية المضيفة المقسمة. تطور 63: 432-447.

يانسن ، في.أ.أ. ، إم توريلي ، وإتش سي جودفراي. 2008. الانتشار العشوائي للبكتيريا Wolbachia. وقائع الجمعية الملكية في لندن ، السلسلة ب 275: 2769-2776.

وارن ، دي إل ، آر إي جلور ، إم توريلي. 2008. التكافؤ البيئي مقابل المحافظة: النهج الكمية للتطور المتخصص. تطور 62: 2868-2883.

Bolnick، D. I.، M. Turelli، H. López-Fernández، P.C Wainwright and T.J. نير. 2008. التطور المتسارع للميتوكوندريا و "النتيجة الطبيعية لداروين": الجدوى غير المتكافئة للهجن F1 المتبادلة في الأسماك المركزية. علم الوراثة 178: 1037-1048.

توريلي ، إم و إل سي مويل. 2007. العزلة غير المتكافئة بعد التزاوج: النتيجة الطبيعية لداروين لحكم هالدين. علم الوراثة 176: 1059-1088.

ويكس ، إيه آر ، إم توريلي ، دبليو آر هاركومب ، كيه تي رينولدز ، إيه إيه هوفمان. 2007. من الطفيلي إلى التبادلي: التطور السريع للبكتيريا Wolbachia في التجمعات الطبيعية من ذبابة الفاكهة. بلوس بيولوجي 5: 997-1005.

ميتيلباخ ، جي إم ، دي شمسك ، إتش في كورنيل ، آل. وآخرون م. توريلي. 2007. التطور وتدرج التنوع العرضي: الانتواع والانقراض والجغرافيا الحيوية. رسائل علم البيئة 10: 315-331.

توريلي ، إم و إن إتش بارتون. 2006. هل سيزيد النزف متعدد البؤرة والاختناقات السكانية من التباين الوراثي الإضافي؟ تطور 60: 1763-1776

فيتزباتريك ، ب. م و إم توريلي. 2006. جغرافية أنواع الثدييات: إشارات مختلطة من الأنساب وخرائط النطاق. تطور 60: 601-615.

هيل و دبليو ج و إن إتش بارتون و إم توريلي. 2006. التنبؤ بتأثيرات الانجراف الجيني على مكونات التباين تحت نموذج عام للإرساء. علم الأحياء النظري للسكان 70: 56-62.

بارتون ، إن إتش و إم توريلي. 2004. آثار الانجراف الجيني على مكونات التباين تحت النموذج العام للالابستاسيس. تطور 58: 2111-2132.

توريلي ، إم و إن إتش بارتون. 2004. تم الحفاظ على التباين متعدد الجينات من خلال موازنة الاختيار: تعدد الأشكال ، والآثار الأليلية المعتمدة على الجنس ، وتفاعلات GxE. علم الوراثة 166: 1053-1079.

هدسون ، آر آر ، إم توريلي. 2003. العشوائية تلغي "قاعدة الثلاث مرات": الانجراف الجيني ، المسودة الجينية ، وأوقات الاندماج للمواضع النووية مقابل الحمض النووي للميتوكوندريا. تطور 57: 182-190

Turelli M و NH Barton و JA Coyne. 2001. النظرية والانتواع. الاتجاهات في علم البيئة وتطورها 16: 330-343

Orr و HA و M Turelli. 2001. تطور العزلة بعد اللواقح: تراكم حالات عدم توافق Dobzhansky-Muller. تطور 55: 1085-1094

Turelli ، M ، DW Schemske و P Bierzychudek. 2001. شروط تعدد الأشكال المستقر ثنائي الأليل مع بنوك البذور والانتقاء المتقلب: الحفاظ على البلوز في Linanthus parryae. تطور 55: 1283-1298


المواد والأساليب

بيانات ميدانية من تجربة تجريبية واحدة من مجموعة CCLONES (انظر Baltunis وآخرون. 2007 و Resende وآخرون. 2012a للحصول على التفاصيل) في هذه الدراسة. تم استخدام متغير الاستجابة الكلي لارتفاع الشجرة (HT، m). تم إنشاء السكان من خلال تهجين 32 من الوالدين في تصميم تزاوج دائري مع تقاطعات إضافية خارج القطر ، مما أدى إلى 70 عائلة كاملة الأشقاء بمتوسط ​​13.5 فردًا لكل أسرة. تم تكرار كل فرد نسليًا (رامت) وتم إنشاء تجربة ميدانية استنساخية باستخدام قطع شجرة واحدة مع ثمانية مكررات (شريحة واحدة لكل تكرار) ، في تصميم كتلة ألفا غير مكتمل قابل للحل (ويليامز وآخرون. 2002). تمت زراعة أربعة مكررات تحت إدارة عالية الكثافة بينما كانت الباقي تحت نظام تشغيلي.

تم تحديد التنميط الجيني لمجموعة فرعية من مجموعة CCLONES ، المكونة من 951 فردًا من 61 عائلة ، باستخدام منصة Illumina Infinium (Illumina ، سان دييغو (Eckert وآخرون. 2010) مع 7216 SNPs ، كل منها يمثل كونتيج EST فريدًا للصنوبر. كان ما مجموعه 4853 SNPs متعدد الأشكال واستخدمت لمزيد من التحليلات.

مصفوفات العلاقة

بالإضافة إلى ذلك ، مصفوفة علاقة الهيمنة القائمة على الواسمات الجزيئية (دجي) تم انشاءه. لبناء مصفوفة علاقة الهيمنة ، أنشأنا مصفوفة الوقوع (س) للتأثيرات الناتجة عن الهيمنة س = <ساي جاي> ، أين ساي جاي تم تحديد معلمات ليتم تشفيرها 1 إذا كان النمط الجيني متغاير الزيجوت و 0 إذا كان النمط الجيني للعلامة متماثل الزيجوت لأي من الفئتين. المصفوفة س تم توحيدها بشكل أكبر بحيث تعني صفرًا باستخدام: ساي جاي = 1 − 2صيفي إذا كان الفرد متغاير الزيجوت ، ساي جاي = 0 إذا كان الفرد لديه بيانات مفقودة ، و ساي جاي = 0 − 2صيفي خلاف ذلك.

مصفوفات العلاقة القائمة على النسب للمواد المضافة (أ) والهيمنة (د) تم حساب التأثيرات باستخدام الطرق القياسية (Lynch and Walsh 1998 Mrode 2005). باتباع النظرية الحالية (Cockerham 1954 Kempthorne 1954 Henderson 1985 Gianola and de los Campos 2008) ، تم حساب مصفوفات التغاير بسبب المصطلحات المعرفية من الدرجة الأولى باستخدام منتجات Hadamard (بمعنى آخر.، منتج خلية بخلية يُشار إليه بالرمز #) بالشكل التالي: (1) التفاعلات المضافة تلو الأخرى (أ # أ أو أجيجي) (2) تفاعلات الهيمنة عن طريق الهيمنة (د # د أو دجيجي) و (3) التفاعلات المضافة عن طريق الهيمنة (ميلادي أو أجيجي) للطرق القائمة على النسب والعلامات ، على التوالي.

التحاليل الجينية

تم إجراء جميع التحليلات في برنامج ASReml v3.0 (Gilmour وآخرون. 2009) ، والذي يناسب النماذج المختلطة مع مجموعات البيانات المعقدة باستخدام طرق المصفوفة المتفرقة. تم تجهيز ASReml بالاحتمال الأقصى المتبقي (REML) لتقدير مكون التباين باستخدام خوارزمية المعلومات المتوسطة (Gilmour وآخرون. 1995).

في ظل النموذج أعلاه ، يمكن تقدير الوراثة ذات المعنى الضيق على أنها h 2 = σ a 2 / σ p 2 ، نسبة الهيمنة إلى التباين الكلي كـ d 2 = σ d 2 / σ p 2 ، النسبة المعرفية للتباين الكلي i 2 = σ i 2 / σ p 2 ، والوراثة بالمعنى الواسع H 2 = σ g 2 / σ p 2. σ a 2 هو التباين الإضافي المقدر ، σ d 2 هو تباين السيادة المقدّر ، و p 2 ⁠ ، σ i 2 ⁠ ، و g 2 هي مجموع التباين الوراثي الكلي ، والمعرفي ، والتباين الجيني الكلي ، على التوالي ، الذي تغير وفقًا للنموذج الملائم (الجدول 1).

ملخص النماذج والتأثيرات المجهزة ومصفوفات العلاقات المستخدمة في الدراسة

نموذج . مصفوفة العلاقة المستخدمة (المعلومات المستخدمة ، أ, د = النسب ، أجي, دجي = علامات).
عدد . الشفرة . مادة مضافة. الهيمنة. رعاف.
1 P_A أ
6 M_A أجي
2 ضمادة أد
7 مجنون أجيدجي
3 P_A # أ أدأ # أ
8 M_A # أ أجيدجيأجيجي
4 P_D # د أدد # د
9 M_D # د أجيدجيدجيجي
5 ضمادة أدميلادي
10 مجنون أجيدجيأجيجي
نموذج . مصفوفة العلاقة المستخدمة (المعلومات المستخدمة ، أ, د = النسب ، أجي, دجي = علامات).
عدد . الشفرة . مادة مضافة. الهيمنة. رعاف.
1 P_A أ
6 M_A أجي
2 ضمادة أد
7 مجنون أجيدجي
3 P_A # أ أدأ # أ
8 M_A # أ أجيدجيأجيجي
4 P_D # د أدد # د
9 M_D # د أجيدجيدجيجي
5 ضمادة أدميلادي
10 مجنون أجيدجيأجيجي
نموذج . مصفوفة العلاقة المستخدمة (المعلومات المستخدمة ، أ, د = النسب ، أجي, دجي = علامات).
عدد . الشفرة . مادة مضافة. الهيمنة. رعاف.
1 P_A أ
6 M_A أجي
2 ضمادة أد
7 مجنون أجيدجي
3 P_A # أ أدأ # أ
8 M_A # أ أجيدجيأجيجي
4 P_D # د أدد # د
9 M_D # د أجيدجيدجيجي
5 ضمادة أدميلادي
10 مجنون أجيدجيأجيجي
نموذج . مصفوفة العلاقة المستخدمة (المعلومات المستخدمة ، أ, د = النسب ، أجي, دجي = علامات).
عدد . الشفرة . مادة مضافة. الهيمنة. رعاف.
1 P_A أ
6 M_A أجي
2 ضمادة أد
7 مجنون أجيدجي
3 P_A # أ أدأ # أ
8 M_A # أ أجيدجيأجيجي
4 P_D # د أدد # د
9 M_D # د أجيدجيدجيجي
5 ضمادة أدميلادي
10 مجنون أجيدجيأجيجي

مقارنات النماذج

تمت مقارنة النماذج باستخدام معيار معلومات Akaike (AIC) (Akaike 1974). تم تقييم دقة تقديرات مكونات التباين ، واعتمادها ، باستخدام التباين المقارب - مصفوفة التباين لتقديرات معلمات التباين (الخامس). مصفوفة ارتباط العينات المقاربة للتقديرات (F) تم حسابه كـ F = L - 1/2 V L - 1/2 ، حيث إل هي مصفوفة قطرية تحتوي على عناصر قطرية لـ الخامس. فحص العناصر خارج القطر من F تسمح المصفوفة بتقييم ارتباط أخذ العينات لتقديرات التباين. للحصول على تقييم شامل للتبعية بين التقديرات والقيم الذاتية لـ F تم فحص. تم تقدير الخطأ المعياري للتنبؤ (SEP) لكل نموذج باعتباره الجذر التربيعي لتباين خطأ التنبؤ (PEV) ، والذي يتم الحصول عليه من خلال استخراج عناصر قطري المعكوس المعمم لمصفوفة المعامل من النموذج المختلط الخطي المعادلات (الجانب الأيسر) ، وتم قياسها حسب تباين الخطأ.باختصار ، تتوافق PEVs مع Var (a - a ^) (Mrode ، 2005 ، ص 51).

تم تقييم القدرة التنبؤية واستقرار النماذج في تقدير التربية والقيم الوراثية. تم تعريف القدرة التنبؤية لقيمة تربية النموذج على أنها الارتباط بين قيمة التربية المقدرة ومتوسط ​​النمط الظاهري لجميع الكباش (الحيوانات المستنسخة). تم حساب هذه القيم عندما تم استخدام جميع البيانات دون التحقق المتبادل (BV-all). تم تعريف القدرة التنبؤية للقيمة الجينية الإجمالية للنموذج (مجموع BV-all ، وتأثير السيادة ، والتأثير المعرفي) على أنها الارتباط بين القيمة الجينية الإجمالية المتوقعة ومتوسط ​​النمط الظاهري لجميع الحيوانات المستنسخة باستخدام جميع البيانات دون التحقق من الصحة. (GV- الكل). تم تقييم نماذج التنبؤ تحت التحقق المتبادل (Kohavi 1995) للحصول على قيمة التكاثر المتوقعة (BV-cv) والقيمة الجينية الإجمالية المتوقعة (GV-cv) مع تقسيم عشوائي لأخذ العينات الفرعية ، ثابت لجميع النماذج. تم تقييم استقرار النماذج التنبؤية كعلاقة بين BV-all و BV-cv ، وبين GV-all و GV-cv ، وتم تعريفها على أنها مقياس لاعتماد قيمة التربية التنبؤية على النمط الظاهري. تم حساب متوسط ​​الخطأ التربيعي (MSE) بين BV-all و BV-cv داخل كل نموذج باستخدام الطرق القياسية. أخيرًا ، تم تقييم قدرة النموذج على التنبؤ بمركز الترتيب لأعلى 10 ٪ من الأفراد ، ومحاكاة سيناريو الاختيار ، على أنه الارتباط بين موضع الترتيب باستخدام BV-all وموقع التصنيف باستخدام BV-cv.


الملخص

خلفية- تم تحديد متغيرات الالتهاب (بروتين سي التفاعلي [CRP] والفيبرينوجين وجزيء الالتصاق بين الخلايا القابل للذوبان -1 [sICAM-1]) كعوامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. لا يزال من غير المعروف إلى أي مدى يتم تحديد تنظيم عوامل الخطر الالتهابية بواسطة العوامل الوراثية ، وكان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد وراثة متغيرات الالتهاب هذه والمرحلة الحادة التي تنظم السيتوكينات إنترلوكين 6 (IL-6) و عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) عند كبار السن.

الطرق والنتائج - تم تحديد وراثة CRP و fibrinogen و sICAM-1 و IL-6 و TNF-α في دراسة ثنائية تتكون من 129 زوجًا من أزواج التوائم أحادية الزيجوت و 153 توائم ثنائية الزيجوت من نفس الجنس تتراوح أعمارهم بين 73 إلى 94 عامًا والذين شاركوا في الدراسة الطولية لـ شيخوخة التوائم الدنماركية. علاوة على ذلك ، حددنا تأثير الأشكال الجينية المختارة على تغيرات مستوى البلازما. شكلت العوامل الوراثية 20٪ إلى 55٪ من التباين في مستويات البلازما لمتغيرات الالتهاب. تم العثور على أعلى توارث لـ sICAM-1. لم توضح الأشكال الجينية المتعددة التي درسناها سوى جزء صغير غير مهم من التوريث.

الاستنتاجات - تقدم هذه الدراسة التي أجريت على التوائم المسنين دليلاً على وجود مكون وراثي كبير لعوامل الخطر القلبية الوعائية الالتهابية بين كبار السن.

تم تحديد متغيرات الالتهاب كعوامل خطر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. تم النظر في وراثة متغيرات الالتهاب في الأعمار الأكبر في دراسة مزدوجة أجريت على 129 أحادية الزيجوت و 153 زوجًا ثنائي الزيجوت من نفس الجنس تتراوح أعمارهم بين 73 إلى 94 عامًا. شكلت العوامل الوراثية 20٪ إلى 55٪ من التباين في مستويات متغيرات الالتهاب المدروسة.

يعد التاريخ العائلي الإيجابي لأمراض القلب والأوعية الدموية محددًا قويًا لخطر الأحداث القلبية الوعائية في الدراسات الوبائية ، 1،2 وقد تم تأكيد هذه الملاحظة من خلال دراسة سويدية للتوائم أظهرت فيها الوفاة بسبب أمراض القلب التاجية وجود مكون وراثي كبير. 3 داخل العائلات ، يتم مشاركة الخلفية الجينية والعوامل البيئية ، وتعد الدراسات المزدوجة من بين أفضل الدراسات لفك تشابك تأثيرات المكونات الجينية والبيئية.

الالتهاب آلية مهمة في أمراض القلب والأوعية الدموية. ترتبط بروتينات المرحلة الحادة بروتين C التفاعلي (CRP) ، و 4.5 فيبرينوجين ، و 6 وجزيء الالتصاق بين الخلايا القابل للذوبان -1 (sICAM-1) 7 باستمرار مع خطر الأحداث القلبية الوعائية في الدراسات السكانية المحتملة. تعكس مستويات علامات الالتهاب هذه شدة تصلب الشرايين الكامن في جدار الوعاء الدموي ، ولكنها قد تساهم أيضًا بشكل سببي في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. 8 كمثال ، ينشط CRP المسار الكلاسيكي للنظام التكميلي ، ويعمل كعامل زبال ، ويحدد امتصاص البروتين الدهني منخفض الكثافة بواسطة الضامة. 9 مستويات الفيبرينوجين تحدد الصلابة ومعدل انحلال الفيبرين للجلطات يعمل الفيبرينوجين كجزيء تجسير لأنواع عديدة من أحداث التصاق الخلية بالخلية ويوفر مصفوفة مؤقتة حرجة. 10 ICAM-1 يشارك في التصاق العدلات والوحيدات بالبطانة ، وهي خطوة أساسية في تسرب العدلات والخلايا الأحادية في موقع الالتهاب.

تظهر مستويات البلازما لهذه المتغيرات تباينًا كبيرًا بين الأفراد وداخل الفرد. 11 المحفزات الالتهابية هي المحددات الرئيسية لمستويات هذه العوامل ، ولكن أيضًا ، تم الإبلاغ عن الاختلافات الجينية لشرح جزء من التباين في المتغيرات الالتهابية. تشير دراسات CRP 12-15 والفيبرينوجين 13،16–18 في التوائم الصحية الصغيرة ومتوسطة العمر وفي الدراسات الأسرية إلى أن جزءًا كبيرًا من التباين في هذه العوامل يمكن تفسيره بالعوامل الوراثية.

نظرًا لأن أمراض القلب والأوعية الدموية مرض يصيب كبار السن في المقام الأول ، فمن المهم تقييم مدى أهمية التباين الجيني في عوامل الخطر لدى كبار السن لأنهم معرضون للعديد من المحفزات أو المخاطر أكثر من الأفراد الصغار. قد يُتوقع أن تسهم العوامل الوراثية مساهمة مختلفة في الاختلاف لدى كبار السن مقارنة بالفئات العمرية الأصغر. من ناحية أخرى ، من الممكن أن الاختلافات الجينية الوظيفية في منطقة المحفز للجينات ، والتي تحدد الاستجابة للمحفزات ، تساهم بشكل أكبر في كبار السن لأن هناك المزيد من المحفزات. من ناحية أخرى ، فإن الفائض والتنوع من المحفزات الموجودة في سن متأخرة قد يقلل أيضًا من أهمية التباين الجيني. وبالتالي ، ليس من الواضح ما إذا كان من المتوقع مساهمة أكبر أو أصغر للتنوع الجيني ، ويتنبأ التطور بالأول ، ويتنبأ علم الشيخوخة التقليدي بالأخير.

بالإضافة إلى الاختلافات الوظيفية في جينات متغيرات الالتهاب ، فإن التغيرات الجينية الوظيفية في العوامل التي تنظم هذه المتغيرات قد تساهم في التباين في مستويات البلازما من المتغيرات الالتهابية. Interleukin-6 (IL-6) 19 وعامل نخر الورم α (TNF-α) 20 هما نوعان من السيتوكينات التنظيمية الهامة لبروتينات المرحلة الحادة 21،22 وكلاهما لهما مساهمة وراثية في مستوياتهما 23 ولكل منهما تعدد الأشكال الجينية الوظيفية في منطقة المروج الخاصة بهم والتي ارتبطت بمستويات البلازما الخاصة بهم. 24،25 هذه الأشكال المتعددة الوظيفية ، التي تم إثبات ارتباطها بالمستويات بشكل متكرر ومعقول بيولوجيًا ، هي المتغيرات الجينية الأكثر احتمالًا لشرح جزء من المكون الوراثي الذي يحدد مستويات البلازما للمتغيرات الالتهابية.

كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم الدور الجيني العام في متغيرات الالتهاب بين كبار السن. لذلك ، حددنا المساهمة الجينية في الاختلافات في بروتين سي التفاعلي والفيبرينوجين وسيكام -1 والسيتوكينات الحادة التي تنظم الطور IL-6 و TNF-α في التوائم المسنين (73 إلى 94 عامًا).

المواضيع وطرق

مشاركون

شارك في هذه الدراسة ما مجموعه 584 فردًا (190 ذكرًا و 394 أنثى) تتراوح أعمارهم بين 73 و 94 عامًا. شكل هؤلاء الأفراد 129 زوجًا ثنائي الزيجوت أحادي الزيجوت سليمًا و 153 زوجًا ثنائي الزيجوت سليمًا (DZ) من نفس الجنس. تم تحديد الأزواج المزدوجة باستخدام السجل الدنماركي التوأم وشاركوا في الدراسة الطولية لعام 1997 لشيخوخة التوائم الدنماركية. 26 كان الهدف تضمين عينة عشوائية من التوائم بحيث يكون جميع التوائم الذين تمكنوا من إنهاء المقابلة وإعطاء الموافقة المستنيرة مؤهلين للمشاركة في الدراسة.

السجل التوأم الدنماركي ، وهو سجل وطني وقائم على السكان تم إنشاؤه في عام 1954 ، يتألف من توائم ولدوا بين عامي 1870 و 1930 ، وبقوا على قيد الحياة حتى سن 6 سنوات. 26 تم تضمين أزواج التوأم من نفس الجنس فقط في الدراسة الحالية. تم إنشاء Zygosity من خلال استبيان حول درجة التشابه بين التوائم في الزوج. تم تقييم تصنيف الزيجوزية بالمقارنة مع محددات فصيلة الدم ، وكان معدل الخطأ في التصنيف & lt5٪. 27

أساليب

تم جمع عينات الدم (20 مل من دم EDTA) خلال فترة 6 أشهر. تم طرد العينات في غضون 12 ساعة بعد أخذ العينات عند 1000ز لمدة 10 دقائق ، وتم تجميد البلازما في قسامات عند درجة حرارة -80 درجة مئوية خلال يومين (عادة في نفس اليوم). تم إذابة عينات البلازما بسرعة في حمام مائي عند 37 درجة مئوية. تم قياس تركيز البروتين في CRP باستخدام مقايسة مناعية إنزيمية عالية الحساسية داخل المنزل باستخدام البروتين البروتيني CRP IgG المضاد للإنسان كأجسام مضادة لالتقاط ووضع العلامات (DAKO). تم استخدام معيار CRP البشري (Dade Behring) كمعاير. تم تحديد تركيزات البروتين لـ IL-6 و TNF-α و sICAM-1 باستخدام ELISA البشري عالي الحساسية (أنظمة R & ampD). تم تحديد تركيز البروتين للفيبرينوجين باستخدام طريقة قياس الكلى (Dade Behring). كانت معاملات التباين للمقايسات التي استخدمناها هي: الفيبرينوجين ، & lt5.0٪ IL-6 ، & lt10.1٪ ICAM ، & lt5.6٪ TNF ، & lt14.5٪ CRP ، & lt6.5٪ بناءً على 17 تحديدًا من a عينة بلازما طبيعية واحدة في أيام مختلفة.

تم تحليل عينات الحمض النووي الجينومي باستخدام طرق تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR). تم تحليل تعدد أشكال محفز الفيبرينوجين β-455G / A كما وصفه توماس وآخرون. 28 تم تحليل تعدد الأشكال CRP-1059G / C كما وصفه Zee et al. 29 تم تحليل تعدد الأشكال ICAM-1 K / E469 كما وصفه Nishimura et al. 30 تم تحليل تعدد الأشكال المحفز IL-6–174C / T كما وصفه Fishman et al. 24 تم تحليل تعدد الأشكال المحفز TNF-α – 238G / A كما وصفه Wennberg et al. 31 تم تحديد النمط الجيني في جميع الأفراد وتم تأكيد الزيجوت أحادية الزيجوت. في كل تشغيل PCR ، تم تضمين عينات مع الأنماط الجينية المعروفة. قمنا أيضًا بإعادة تحليل 10٪ من العينات (عشوائيًا) وتم تأكيد النتائج.

تحليلات التشابه التوأم

تم تقييم التشابه في التوائم MZ و DZ باستخدام الارتباطات داخل الصف للمتغيرات الالتهابية. تعتمد منهجية دراسة التوائم الكلاسيكية على حقيقة أن التوائم MZ لديهم أنماط وراثية متطابقة ، في حين أن التوائم DZ يتشاركون ، في المتوسط ​​، نصف جيناتهم ولا يرتبطون جينيًا أكثر من الأشقاء العاديين. من المتوقع حدوث تشابه أكبر في النمط الظاهري في التوائم MZ إذا كان هناك مكون وراثي مهم في مسببات المكون. تم تعديل التحليلات (عن طريق الانحدار الخطي) للعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI). لتقريب التوزيع الطبيعي ثنائي المتغير ، تم تحويل البيانات إلى المقياس اللوغاريتمي ، وأظهرت المخططات الاحتمالية أنه يمكن افتراض أن التوزيعات الهامشية طبيعية. تعتبر مستويات البلازما لـ CRP & gt10 mg / L ومستويات IL-6 & gt10 pg / mL (6٪ من الأفراد) تعكس "الالتهاب الإكلينيكي" وتم إزالة البيانات من cotwin من مجموعة البيانات.

تقدير التوريث

تم تحديد قابلية التوريث للصفات الخمس وتأثير المتغيرات المشتركة على السمات ودرجة الاعتماد بين الصفات باستخدام نماذج مكونات التباين متعدد المتغيرات. 32 من التباينات المظهرية (co) تتحلل إلى مكونات وراثية وبيئية بواسطة طريقة تحلل Cholesky. وفقًا لممارسة القياسات الحيوية القياسية ، بافتراض عدم وجود epistasis (تفاعل جيني بين الموقع) ، وعدم وجود تفاعل أو ارتباط بين البيئة والجينات ، وعدم وجود تزاوج متنوع ، يمكن فصل التباين الظاهري إلى 4 مكونات تباين: (أ) التباين المنسوب إلى التأثيرات الجينية المضافة ( د) الهيمنة الجينية (ج) بيئة مشتركة (عائلية) و (هـ) بيئة غير مشتركة (خاصة بالفرد). 32 البيئات غير المشتركة فقط هي التي تساهم في الاختلاف داخل أزواج MZ المزدوجة بسبب هويتهم الوراثية ، في حين أن تأثيرات العوامل الوراثية المضافة والهيمنة الجينية قد تساهم أيضًا في الاختلاف داخل أزواج DZ ، الذين يتشاركون ، في المتوسط ​​، نصف المادة المضافة وربع واحد من العوامل الوراثية السائدة. لكل سمة ، فإن التوريث هو نسبة التباين الجيني إلى التباين الكلي. يتم إعطاء تأثيرات المتغيرات المشتركة لكل سمة من خلال معاملات الانحدار القادمة من المتغير المشترك المضاف خطيًا إلى النموذج (والذي يتوافق مع الانحدار الخطي للمتغيرات المشتركة على السمات وتحليل التوريث اللاحق لبقاياها.

يشتمل النموذج متعدد المتغيرات على السمات الخمس والمتغيرات المشتركة المرتبطة بها ويسمح بتقدير درجة الاعتماد بين السمات (أي الارتباطات بين السمات). علاوة على ذلك ، يتم الحصول على مدى مساهمة العوامل الوراثية نفسها في الارتباط الظاهري الملحوظ (أي درجة تعدد الأشكال للجينات المحتملة التي تؤثر على السمات) من النموذج من خلال تقدير الارتباطات الجينية. اتبعت طريقة اختيار أفضل نموذج الإجراءات المعيارية (تحليل المعادلات الهيكلية) باستخدام البرنامج الإحصائي Mx. 32،33

الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري

تم تقييم الارتباط بين الأشكال الخمسة المتعددة و 5 مستويات للسمات في جميع السكان مبدئيًا عن طريق ANOVA أحادي الاتجاه (مع تقدير قوي لتباين الأنماط الظاهرية للتوائم الفردية المتجمعة في أزواج مزدوجة بسبب الاعتماد المحتمل داخل الزوج). تم إجراء تحليل الارتباط القائم على الزوج الشقيق باستخدام نماذج مكونات التباين المطبقة في برنامج اختبار اختلال التوازن الكمي (QTDT) ، وتم تضمين جميع التحليلات والجنس والعمر ومؤشر كتلة الجسم في جميع التحليلات كمتغيرات مشتركة. اختبرنا الارتباط في QTDT باستخدام نموذج Fulker et al ، 35 مما يسمح بتأثيرات الجينات المتعددة ، والبيئة الأسرية المشتركة ، والبيئة غير المشتركة ، وتأثير الارتباط في الموقع قيد الدراسة. يسمح هذا النموذج بتقسيم الارتباط الملحوظ إلى مكونات بين الزوج وداخل الزوج ، وبالتالي توفير فحص ما إذا كانت النتائج قد ظهرت بسبب التقسيم الطبقي للسكان غير المتوقع بين الأزواج المدروسة. تم إجراء اختبارات التقليب اللاحقة 36 من الارتباط ، والتي لا تعتمد على افتراض التوزيع الطبيعي ثنائي المتغير ، باستخدام برنامج QTDT. ثانياً ، تمت دراسة مقدار التباين في مستويات البلازما للمتغيرات الالتهابية المنسوبة إلى الأشكال الالتهابية باستخدام تحليل الارتباط البارامترى المنفذ في برنامج Merlin. 36 لا يوجد تعديل لمستويات الزيجوزية. إنه افتراض أن أزواج MZ و DZ تأتي من نفس المجموعة. لا توجد علامة على انتهاك هذا الافتراض (الجدول 1).

الجدول 1. الخصائص العامة وتركيزات متغيرات الالتهاب في التوائم المسنين MZ و DZ

تم تحديد ترددات الأليل عن طريق عد الجينات ، وتم حساب 95٪ من مجالات الموثوقية من ترددات الأليل من عينة ترددات الأليل. تم تحليل الانحرافات في توزيعات التركيب الوراثي عن تلك المتوقعة لسكان في توازن هاردي واينبرغ باستخدام اختبار χ 2.

نتائج

يوضح الجدول 1 الخصائص العامة للتوائم المسنين وتركيزات متغيرات الالتهاب في التوائم MZ و DZ. جميع الخصائص قابلة للمقارنة في التوائم MZ و DZ. تركيزات المتغيرات الالتهابية قابلة للمقارنة في التوائم MZ و DZ.

النموذج الذي تم اختياره لشرح العوامل المساهمة في التباين في عوامل الخطر القلبية الوعائية الالتهابية هو النموذج بما في ذلك التأثيرات الوراثية المضافة ، والآثار البيئية الشائعة ، والتأثيرات البيئية غير المشتركة (ACE). في جميع السمات ، كانت التأثيرات البيئية الشائعة صغيرة وغير مهمة (البيانات غير معروضة). ثم تم استخدام نموذج ACE لتقدير معاملات التوريث ، وتأثير المتغيرات المشتركة ، والتبعيات بين السمات (أي الارتباط المتبادل للسمات والارتباط الجيني للسمات).

كمتغيرات مشتركة في نموذج مكونات التباين متعدد المتغيرات ، قمنا بتضمين الجنس والعمر ومؤشر كتلة الجسم. تزداد تركيزات IL-6 و TNF-α في البلازما مع تقدم العمر ، وينخفض ​​تركيز IL-6 في البلازما مع زيادة مؤشر كتلة الجسم ، بينما تزداد مستويات CRP والفيبرينوجين مع زيادة مؤشر كتلة الجسم (الجدول 2). لم نلاحظ أي تأثير كبير بين الجنسين لأي من السمات (الجدول 2).

الجدول 2. تقديرات التوريث لعوامل الخطر القلبية الوعائية الالتهابية

كانت الارتباطات داخل الفصل في التوائم MZ أعلى باستمرار من تلك الموجودة في التوائم DZ لجميع المتغيرات (الجدول 2). كان الاختلاف ذا دلالة إحصائية بالنسبة لـ ICAM-1 (ص& lt0.001). تباينت تقديرات التوريث ، عند تعديل تأثيرات الجنس والعمر ومؤشر كتلة الجسم ، وعند السماح بالتبعية المحتملة بين السمات ، بين 0.17 لـ IL-6 و 0.55 لـ sICAM-1 (الجدول 2). تم توضيح العلاقات المتبادلة بين الصفات في الجدول 3. بين مستويات البلازما التي لاحظناها ، كما هو متوقع ، تراوحت الارتباطات الإيجابية بشكل ملحوظ من 0.17 إلى 0.55 ، مما يشير إلى وجود علاقة جوهرية بين الصفات. شوهدت ارتباطات جينية مهمة ، تتراوح بين 0.27 و 0.41 ، بين السيتوكينات و CRP ، والفيبرينوجين ، و sICAM-1 ، مما يشير إلى درجة كبيرة من تعدد الأشكال (أي الجين الذي يؤثر على 2 أو أكثر من السمات [الجدول 3]). لوحظت ارتباطات جينية صغيرة (وليست مهمة) بين بروتين سي التفاعلي والفيبرينوجين وسيكام -1 ، مما قد يشير إلى أن المساهمة الجينية المشتركة في تنظيمها غير مهمة.

الجدول 3. الارتباطات بين السيتوكينات وبروتينات المرحلة الحادة

كانت الأشكال المتعددة في الجينات الالتهابية (-455G / A في الفيبرينوجين- β ، -1059G / C في CRP ، K / E469 في ICAM-1 ، -174C / T في IL-6 ، و -238G / A في TNF-α) كل ذلك في توازن هاردي واينبرغ ، وكانت ترددات الأليلات (الجدول 4) قابلة للمقارنة مع تلك التي تم الإبلاغ عنها في مجموعات البيض الأخرى. 25،37-40

الجدول 4. ترددات تعدد الأشكال في جينات الالتهاب

عندما درسنا تأثير تعدد الأشكال في العوامل الأولية في المسار التنظيمي للسيتوكينات وبروتينات المرحلة الحادة ، تم العثور على دليل على وجود ارتباط بين النمط الجيني في تعدد الأشكال TNF-238G / A و IL-6 بواسطة ANOVA (ص= 0.02 جدول 5). تم تأكيد هذا الارتباط باستخدام التحليل القائم على زوج الأشقاء (QTDT ، χ 2 = 5.7 [1 مدافع] ص= 0.02) باستخدام النموذج الجيني بواسطة Fulker et al ، 35 والذي يأخذ التقسيم الطبقي للسكان في الاعتبار. شوهدت أيضًا ارتباطات لتعدد الأشكال TNF – 238G / A مع مستويات CRP (ص= 0.03) وللفيبرينوجين –455G / A تعدد الأشكال مع مستويات الفيبرينوجين (ص= 0.03) بواسطة ANOVA ، ولكن لم يتم تأكيد هذه الارتباطات في التحليل التالي القائم على زوج الأشقاء.

الجدول 5. العلاقة بين تعدد الأشكال وتركيزات بروتين البلازما

لم يلاحظ أي دليل على الارتباط بين تعدد الأشكال ومستويات البلازما لمتغيرات الالتهاب ، ولا حتى بين تعدد الأشكال TNF-α ومستويات IL-6. ومع ذلك ، فإن القوة محدودة لدراسات الارتباط في مجموعتنا.

مناقشة

توضح هذه الدراسة أن هناك مكونًا وراثيًا واضحًا في مستويات عوامل الخطر القلبية الوعائية الالتهابية لدى كبار السن. تعدد الأشكال الوظيفية المختارة في جينات الفيبرينوجين β و CRP و ICAM-1 و IL-6 و TNF-α يشرح فقط جزءًا صغيرًا جدًا من هذا الاختلاف.

كانت مساهمة التباين الجيني في مستويات البلازما من الفيبرينوجين في التوائم المسنين في دراستنا مماثلة أو أصغر إلى حد ما من المساهمات الجينية المنشورة للتوائم الأصغر سنًا ، ومعظمهم في منتصف العمر. بالنسبة للفيبرينوجين ، كان التباين الجيني الإضافي في توأمنا المسنين (0.21) أقل من التقديرات المحددة في دراسات التوائم الأخرى ، والتي تراوحت من 0.28 إلى 0.44. أفادت 13،16،18 دراسات أسرية عن توارث الفيبرينوجين بين 0.20 و 0.51 ، 16،41 وفي دراسة عائلة الكيبوتسات ، لوحظ أن التوريث انخفض من 0.48 في الأفراد البالغين من العمر 20 عامًا إلى 0.20 في 80 عامًا. فرادى. 42 كان من المتوقع أن يكون تأثير العوامل الوراثية أقل في التوائم المسنين بسبب وجود العديد من مسببات الالتهابات ، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من الأمراض المرتبطة بالعمر. تدعم نتائج دراستنا هذه الفرضية ، لكن لا يزال من غير الواضح مدى الاختلاف في التوريث الذي يمكن أن يُعزى إلى العمر مقابل الخصائص السكانية الأخرى.

يمكن تفسير جزء صغير وغير مهم من هذا التباين من خلال تعدد الأشكال -455G / A في منطقة المروج لجين الفيبرينوجين ، وفقًا لتقارير أخرى. تم تحديد 43 تعدد الأشكال في ≈2000 نقطة أساس من منطقة المروج لجين الفيبرينوجين ، وفي البيض ، يوجد اختلال توازن قوي في الارتباط. 44 علاوة على ذلك ، وجدنا مؤخرًا باستخدام دراسات تعبير luciferase أن تعدد الأشكال -148C / T (الذي هو في حالة اختلال توازن تام مع تعدد الأشكال -455G / A في السكان البيض) هو تعدد الأشكال الوظيفي في منطقة المروج ، مما يفسر كل نشاط المروج. 45 لذلك ، ليس من المتوقع أن تصبح أي معلومات جديدة متاحة عند دراسة الأشكال المتعددة الأخرى في هذه المنطقة. كما أن تعدد الأشكال في منطقة المروج لـ IL-6 و TNF-α ، وهما محددان رئيسيان لتخليق الفيبرينوجين ، أوضح فقط جزءًا ضئيلًا من التباين في مستويات الفيبرينوجين.

تظهر المساهمة الجينية في التباين في تركيز بروتين سي التفاعلي أقل إلى حد ما في دراستنا عنها في التوائم في منتصف العمر ، الذين تم الإبلاغ عن مساهمة وراثية واضحة لهم في دراسة بريطانية (معامل الارتباط داخل الصف 0.57 في التوائم MZ و 0.31 في التوائم DZ) 12 وفي دراسات الأسرة الصحية. 14،15 تعدد الأشكال في منطقة المروج لـ CRP أو IL-6 أو TNF-α لم يفسر جزءًا كبيرًا من هذا التباين الجيني في توأمتنا المسنين ، على عكس ملاحظة فيكرز وآخرون أن IL-6-174C / تعدد الأشكال يفسر 14٪ من تركيز CRP. 14 بالنسبة لـ sICAM-1 ، لم يتم نشر أي معلومات عن وراثة المستويات ، لكن التقدير العالي في دراستنا يجعل هذا الجين مرشحًا مثيرًا للاهتمام لمزيد من الدراسات. بالنسبة لـ IL-6 ، فإن تقدير التوريث في دراستنا (0.17) مشابه لتقدير التوريث المتاح من دراسة عائلية (0.24). 23 بالنسبة لـ TNF-α ، كان تقدير التوريث في دراستنا (0.26) أقل بكثير من التقديرات المشتقة من الدراسات الأسرية (0.68 و GT0.80). كان التوريث للإنتاج في المختبر لـ TNF-α في تجربة تحفيز الدم الكامل 0.60 ، 47 وهو أيضًا أعلى من التوريث الذي رأيناه في الجسم الحي في التوائم المسنين. يشير هذا إلى أن الاستجابة قد تحتوي على مكون وراثي أقوى من مستويات خط الأساس.

تشير الفرضية القائلة بأن الاستجابة يمكن تحديدها وراثيًا إلى أن تعدد الأشكال الوظيفية في العناصر التنظيمية للجينات الالتهابية قد يكون محددًا لمستويات البلازما للمتغيرات الالتهابية. ومع ذلك ، فإن الأشكال التنظيمية التي درسناها في جينات الفيبرينوجين ، IL-6 ، CRP ، و TNF-α لم تفسر الكثير من التباين في منتجاتها الجينية ، ولم تفسر الأشكال المتعددة في جينات IL-6 و TNF-α التباين في مستويات بروتينات المرحلة الحادة. لقد درسنا تعدد الأشكال التي أظهر ارتباطها بالمستويات مرارًا وتكرارًا وهو مقبول بيولوجيًا. بالإضافة إلى محفز الفيبرينوجين ، أيضًا للعوامل الأخرى ، تمت دراسة الجين وجزء معقول من منطقة المروج (في المتوسط ​​حتى 2000 نقطة أساس) لتعدد الأشكال الوظيفية ، واخترنا تعدد الأشكال التي كان من المرجح أن شرح جزء كبير من التوريث. 24،45،48 ومع ذلك ، لا يمكننا استبعاد أن المتغيرات الجينية الأخرى لها تأثير كبير على مستويات البلازما لهذه العوامل ، وستكون الدراسات التي تستخدم تحليل النمط الفرداني الكامل قادرة على تقديم تقدير أفضل لمساهمة التباين الجيني في الجين إلى مستويات البلازما.

لقد رأينا فقط ارتباطًا واحدًا محتملاً ، ولكن لا يوجد ارتباط ، لأي مجموعة من تعدد الأشكال ومستوى البلازما ، مما يشير إلى أن الأزواج المزدوجة التي تشترك في الأليلات ليست بالضرورة قريبة في قيم السمات. يشير هذا إلى أننا لم ندرس تعدد الأشكال الوظيفي أو أن مجموعة من الأشكال المتعددة تؤثر على مستوى البلازما. السؤال المثير للاهتمام هو ما هي المكونات الجينية إذا لم تكن متغيرات جينية في الجينات ، أو اختلافات في مناطق المحفز ، أو في جينات السيتوكين المنظمة. لذلك يمكن العثور على تفسير التوريث العالي في عناصر محسّنة بعيدة عن الجين أو في الجينات الأخرى التي تحدد تنظيم العوامل الالتهابية ، مثل البروتينات النووية. قد يشير الارتباط الجيني العالي بين المتغيرات الالتهابية في دراستنا إلى آلية تنظيم جينية مشتركة.

يحتوي مؤشر كتلة الجسم على مكون وراثي كبير وهو أيضًا محدد رئيسي لمتغيرات الالتهاب ، على سبيل المثال ، عن طريق زيادة إنتاج السيتوكين بواسطة الأنسجة الدهنية. 49 علاوة على ذلك ، من الممكن أن تكون حساسية المتغيرات الالتهابية لمؤشر كتلة الجسم محددة وراثياً. قد يؤدي تعديل مؤشر كتلة الجسم في التحليل الإحصائي إلى إزالة مثل هذه العلاقة. لذلك ، قمنا بتحليل البيانات غير المعدلة والمعدلة لمؤشر كتلة الجسم ولاحظنا أن التعديل ليس له تأثير كبير على التوريث المقدّر في مجتمعنا. يشير هذا إلى أن مجموعات الجينات المختلفة تحدد المتغيرات الالتهابية ومؤشر كتلة الجسم.

عند دراسة كبار السن ، لا يمكن استبعاد وجود مجموعة مختارة من مجتمع دراستنا لأنه تم تضمين الأفراد الذين نجوا حتى سن 73 عامًا فقط في الدراسة. ومع ذلك ، فهذه مشكلة متأصلة في جميع أبحاث الشيخوخة ، وقد استفادت الدراسة الحالية من معدل الاستجابة المرتفع (79٪).

قد يكون التوريث المحسوب أقل من تقدير التوريث الأساسي لأن إجراء معالجة الدم لم يكن هو الأمثل ، مما قد يؤدي إلى تباين أكبر بشكل زائف في مستويات علامات الالتهاب. علاوة على ذلك ، تظهر الأنماط الظاهرية تباينًا كبيرًا من يوم لآخر لأن المتغيرات الالتهابية حساسة جدًا للعوامل البيئية.

في الختام ، مستويات تنبئ مخاطر الالتهابات القلبية الوعائية يتم تحديدها وراثيًا إلى حد كبير ، حتى في الأفراد المسنين ، وبالتالي ، من المهم توضيح العوامل الوراثية المشاركة في تنظيم هذه البروتينات ، خاصة في أمراض القلب والأوعية الدموية.

تمويل من المعهد الوطني الأمريكي لأبحاث الشيخوخة ، منحة NIA-P01-AG08761 ، والمفوضية الأوروبية ، تم استلام برنامج الإطار الخامس (QLG2-CT-2002-01254). نود أن نشكر Anette Larsen و Gunhild Andreasen و Kathrine Overgaard و Jakob Mortensen و Berit Bents على مساعدتهم الفنية.


نتائج

دراسة المحاكاة

أجرينا دراستين للمحاكاة بأحجام عينات مختلفة لتقديم صورة تقريبية عن عدد الأزواج المزدوجة اللازمة لتقديرات موثوقة. في هذه المحاكاة ، قمنا أيضًا بمقارنة الأداء بين طرازات ACE (t) مع 5 و 8 عقدة داخلية ونماذج ACE (t) -p مع 8 و 12 عقدة داخلية. أنشأنا بيانات نمطية ظاهرية لـ 5000 MZ و 5000 DZ لأزواج مزدوجة في المحاكاة الأولى وأحجام العينة المزدوجة في الثانية ، باستخدام R. قمنا أولاً بأخذ عينات من متجه العمر T للأزواج المزدوجة التي تم توزيعها بشكل موحد من 1 إلى 50. نحن ثبت تباين المكون E عند 1 واخترنا وظائف تباين القدرة التربيعية التالية للمكونين A و C ، والتي تم توضيح الأشكال منها في الشكل 1. ثم قمنا بمحاكاة بيانات النمط الظاهري عن طريق أخذ العينات من التوزيعات العادية ثنائية المتغير بناءً على المعادلة 1 مع مصفوفات التغاير وموصولة بها. تم استخدام متوسط ​​الخطأ المربع (AMSE) ، والذي تم تعريفه على أنه يأخذ في الاعتبار التحيز والتباين ، لتقييم أداء التقدير حيث اخترنا عدد النقاط الزمنية التي تم تقييمها في كل سيناريو ، قمنا بمحاكاة 200 مجموعة بيانات وقمنا بتركيبها لهم مع نماذج ACE (t) و ACE (t) -p المقترحة لحساب AMSEs. بالنسبة لنموذج ACE (t) ، أجرينا تحليلًا إضافيًا لمقارنة نطاقات الثقة التي تم الحصول عليها من طريقة دلتا وطريقة التمهيد مع 200 نسخة مكررة.

تم فحص دوال التباين للمكونات A و C و E في دراسة المحاكاة.

تظهر النتائج المعروضة في الجدول 2 أن AMSEs من طراز ACE (t) مع 8 عقدة أكبر من تلك التي تحتوي على 5 عقدة لكلا المكونين. يشير هذا إلى أن 8 عقدة بدت مفرطة ويمكن أن تؤدي إلى تفاقم الأداء من حيث AMSE للوظائف السلسة نسبيًا التي اخترنا التحقيق فيها هنا. في المقابل ، كان نموذج ACE (t) -p يحتوي على AMSE أصغر من نموذج ACE (t) في جميع السيناريوهات ، مما يؤكد تفوقه في ضبط مدة العقوبة للتقدير الأمثل طالما تم إعطاء عدد كافٍ من العقد (Ruppert وآخرون. 2003). كانت ASMEs من نموذج ACE (t) -p مع عدد مختلف من العقد أكثر تشابهًا مع بعضها البعض ، مما يعني أن التقديرات من P-splines أقل تأثرًا باختيار العقدة من تلك الموجودة في B-splines. يؤدي العدد الأصغر من العقد في مقدر الشريحة المعاقب بشكل أفضل من حيث AMSE ، والذي يتوافق مع النتيجة النظرية السابقة (Claeskens وآخرون. 2009). انخفضت AMSE بشكل خطي تقريبًا مع زيادة حجم العينة في جميع المواقف ، ومع ذلك ، لا تزال التقديرات الدقيقة تنطوي على الآلاف من الأزواج المزدوجة.

كانت نطاقات الثقة من طريقة دلتا قابلة للمقارنة مع تلك الموجودة في طريقة التمهيد لكلا المكونين كما هو موضح في الشكل 2. كانت نطاقات الثقة المقدرة من طريقة التمهيد أقل سلاسة بسبب العدد المحدود لإعادة التشكيل (بمعنى آخر.، 200 مكررات) ، والتي يجب أن تكون مناسبة لطريقة التمهيد (Efron and Tibshirani 1994). تزامنت نطاقات الثقة من هاتين الطريقتين تقريبًا ، مما يشير إلى أن خوارزمية L-BFGS تعمل بشكل صحيح كبديل أسرع لطريقة نيوتن في هذه الحالة.

تم إنشاء نطاقات الثقة من طريقتي Delta و bootstrap للمكونات A (الموضحة في A) و C (الموضحة في B).

دراسة توأم فنلندية لمؤشر كتلة الجسم

طبقنا كلا النموذجين على مجموعة بيانات مزدوجة تم استردادها من دراسة الفوج الفنلندي التوأم للتحقيق في المكونات الجينية والبيئية المعتمدة على العمر لمؤشر كتلة الجسم. تم وصف تفاصيل جمع البيانات في المنشورات السابقة لكبار السن (Kaprio and Koskenvuo 2002) والأتراب الأصغر (Kaprio وآخرون. 2002). في هذا التحليل ، قمنا بتضمين 19،510 MZ و 27،312 DZ من التوأم من نفس الجنس جنبًا إلى جنب مع المعلومات المتعلقة بالعمر عند القياس والتي ساهمت في مشروع CODATwins (Silventoinen وآخرون. 2015). كانت توزيعات العمر عند القياس بين التوائم MZ و DZ منتشرة على نطاق واسع من 11 عامًا إلى 60 عامًا كما هو موضح في الشكل 3. قمنا بتزويد مجموعة البيانات بانحدار خطي على الجنس والعمر قبل استخدام بقايا الانحدار مثل الأنماط الظاهرية لتحليل منحنيات التباين. منحنيات التباين للمكونات البيئية الجينية والمشتركة المقدرة من ACE (t) (مع 5 عقدة داخلية لأي مكون) ونماذج ACE (t) -p (مع 8 عقدة داخلية لأي مكون) موضحة في الشكل 4 و الشكل 5. بالنسبة لنموذج ACE (t) -p ، قمنا بتضمين المزيد من العقد للتأكد من أنها كانت كافية وأن العقد المفرطة لم تتأثر إلا قليلاً من حيث AMSE. تم الحصول على نطاقات الثقة النقطية بنسبة 95٪ باستخدام طريقة bootstrap لنموذج ACE (t) وطريقة MCMC الموصوفة في زائدة لنموذج ACE (t) -p. اقترحت النتائج المقارنة من كلا النموذجين أن تباين المكون الجيني الإضافي بدأ من -2 في سن 11 عامًا وزاد بسرعة حتى سن 35 عامًا. بعد ذلك ، استقر لمدة 10 سنوات قبل أن ينمو مرة أخرى إلى ما يقرب من 15 ، باستثناء أن المنحنى من نموذج ACE (t) -p كان به تقلبات أكثر. في المقابل ، انخفض التباين في المكون البيئي المشترك الذي يبدأ عند -8 في سن 11 عامًا بشكل ملحوظ قبل سن 20 عامًا وأصبح غير قابل للكشف تقريبًا بعد ذلك. كان التباين المقدر للمكون البيئي الفريد 2.25. في المقابل ، يستخدم نموذج ACE حزمة OpenMX (Boker وآخرون. 2011) أسفرت عن تقديرات 7.384 و 0.000 و 2.265 للمكونات A و C و E على التوالي ، بينما أعطى نموذج AE نفس التقديرات تقريبًا للمكونات A و E.


شاهد الفيديو: الوراثة الكمية: مكونات التباين (شهر اكتوبر 2022).